薄芝糖肽针治疗系统性硬皮病的疗效分析及其对免疫功能的影响

陈冬冬，屠文震，杨芸

（上海市中西医结合医院，上海200082）

近年来将灵芝中主要成分提取出来制成的薄芝注射液在硬皮病治疗方面不少同仁都作了尝试，李尚珠等[1]采用薄芝注射液局部注射治疗局限性硬皮病取得明显疗效。本科在近年采用北京赛生药业有限公司生产的薄芝糖肽注射液静脉点滴治疗50例系统性硬皮病（systemic scleroderma,SSc）病人，并与35例对照做了疗效对比。报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 85例病人均为本院住院病人，时间为2009年1月－2009年12月，全部病例均符合美国风湿病学会1980年提出制定的诊断标准[4]，病程处于硬化期，按随机抽签单盲法分为治疗组和对照组，薄芝治疗组50例，其中肢端型39例,弥漫型11例；男5例，女45例；平均年龄36.5岁；病程1～22年，平均11.2年。对照组35例,其中肢端型28例，弥漫型7例；男3例，女32例；年龄35.9岁；病程2～23，平均10.7年。两组间经Levene检验,示方差是齐性；两组间性别、年龄、病程、病情分度经t检验差异无统计学意义（P>0.05）。

1.2 排除标准 ①孕妇或哺乳期妇女。②伴有心功能衰竭及严重肝、肾功能损害者。③不能完成疗程者。

1.3 治疗方案

（1）治疗组：除常规治疗方案之外，给予薄芝糖肽针4 mL加入5%葡萄糖溶液250 mL中静脉滴注，1次/d，14 d为1个疗程，一般治疗2～3个疗程，每2个疗程之间休息7～10 d。

（2）对照组：予常规治疗方案，积雪苷片口服24 mg/次，3次/d；丹参20 mL加参麦20 mL静脉滴注1次/d，14 d为1个疗程，休息7 d，予第2个疗程，同时服用活血健肤颗粒（本院自制中成药，主要成分为鸡血藤、桃仁、丹参、落得打、当归、地鳖虫、乳香、没药、桑枝、乌梢蛇等）及肤康胶囊（本院自制中成药，主要成分为蝮蛇、眼镜蛇、血竭等），青霉胺片0.125～0.375 g/d。

1.4 观察指标

1.4.1 皮肤硬度积分 参照Steen VD评分法[4]，观察26个解剖位置的皮肤硬度，根据硬化情况按0～4分评分。0分无硬化，1分轻度硬化，2分中度硬化，3分重度硬化，4分极度硬化。于治疗前后由两位高年资医师分别对病人作皮肤硬度评分，取其平均值。

1.4.2 关节痛评分 按关节痛程度评分，0分不痛，1分轻度疼痛，2分中度疼痛，3分重度疼痛。于治疗前、后分别对病人指、掌指、腕、肘、肩、髋、膝、踝、趾、颈椎、胸椎、腰椎、骶髂13处关节进行评分。

1.4.3关节功能积分 参照Kaham评分法[5]，令患者完成12项动作，根据患者完成动作的难易程度按0～4级评分。0分无困难，1分稍有困难，2分完成动作较困难，3分很困难，但能完成，4分无法完成。于治疗前、后分别由两位高年资医师评分，取其平均值。

1.4.4 免疫指标 包括血沉、免疫球蛋白水平、补体水平、抗“O”、类风湿因子、C反应蛋白指标的对照检测。（仪器采用德灵便公司研制的全自动生化分析仪、及特定蛋白分析仪、细胞电泳计时器）。

1.5 疗效评定 统计两组病人治疗前后皮肤硬度、关节疼痛、关节功能的积分，病人治疗前后积分比较用配对t检验，两组积分差比较用两样本均数t检验。

1.6 免疫指标评定 统计两组病人治疗前后血沉、免疫球蛋白水平、补体水平的检查结果，用配对t检验检测病人治疗前后积分差是否有显著意义。并用两样本均数t检验分析两组积分差有无显著性差异。

2 结果

两组病人治疗前后皮肤硬度积分、关节功能积分均较治疗前有显著改善，见表1。治疗组改善更著，其皮肤硬度、关节功能治疗前后积分差显著高于对照组，见表2。两组病人治疗前后血沉、免疫球蛋白水平、补体水平、抗“O”、类风湿因子、C反应蛋白指标均较治疗前有显著改善，见表3。治疗组病人的血沉、IgG、补体水平治疗前后积分差显著高于对照组，而免疫球蛋白IgA、IgM、抗“O”、类风湿因子、C反应蛋白则治疗组与对照组对比无明显统计学差异，见表4。

表1 两组病人治疗前后疗效比较（±s）

表1 两组病人治疗前后疗效比较（±s）

组别治疗组t P对照组检查项目皮肤硬度积分关节痛评分关节功能积分皮肤硬度积分关节痛评分关节功能积分治疗前20.72±9.31 3.56±6.78 15.32±10.13 19.32±9.54 2.42±3.17 15.77±7.84治疗后12.15±7.11 1.23±3.12 9.85±7.73 14.07±7.02 1.32±1.56 12.29±6.43 4.83 2.07 2.26 2.92 2.12 2.25＜0.01＜0.05＜0.05＜0.01＜0.05＜0.05

表2 两组治疗前后积分差比较（±s）

表2 两组治疗前后积分差比较（±s）

检查项目皮肤硬度积分关节痛评分关节功能积分治疗组8.57±3.05 2.27±3.70 5.47±3.18对照组5.25±1.85 1.10±1.97 3.48±2.06 t P 6.23 1.88 3.50＜0.001＞0.05＜0.001

表3 两组病人治疗前后免疫指标比较（±s）

表3 两组病人治疗前后免疫指标比较（±s）

组别治疗组t P对照组检查项目(单位)IgG（g/L）IgA（g/L）IgM（g/L）C3（g/L）C4（g/L）CIC（OD450）血沉（mm/1h）IgG（g/L）IgA（g/L）IgM（g/L）C3（g/L）C4（g/L）CIC（OD450）血沉（mm/1h）治疗前18.21±4.56 2.32±1.67 1.62±1.88 0.61±0.34 0.15±0.33 0.086±0.055 35.22±20.17 17.91±4.72 2.88±1.67 1.57±1.19 0.52±0.39 0.27±0.35 0.092±0.055 38.76±18.72治疗后15.75±3.22 1.94±1.52 1.25±1.37 0.98±0.52 0.32±0.31 0.042±0.042 21.52±12.88 15.39±2.91 2.51±1.52 1.28±0.98 0.75±0.52 0.37±0.29 0.067±0.042 29.53±13.43 2.92 1.18 1.12 4.21 2.65 4.49 4.04 3.04 0.96 1.12 2.09 1.30 2.13 2.37＜0.01＞0.05＞0.05＜0.001＜0.01＜0.001＜0.001＜0.01＞0.05＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05＜0.05

表4 两组治疗前后免疫指标积分差比较（±s）

表4 两组治疗前后免疫指标积分差比较（±s）

检查项目（单位）IgG（g/L）IgA（g/L）IgM（g/L）C3（g/L）C4（g/L）CIC（OD450）血沉（mm/1h）治疗组2.46±3.17 0.38±0.32 0.37±0.75 0.37±0.22 0.17±0.12 0.044±0.012 13.7±5.25对照组2.52±1.88 0.37±0.55 0.29±0.61 0.23±0.36 0.10±0.06 0.025±0.016 9.23±4.73 t P 0.10 0.39 0.54 2.04 3.54 5.95 4.09＞0.05＞0.05＞0.05＜0.05＜0.001＜0.001＜0.001

两组治疗前后血常规、尿常规、肝功能、肾功能检测无明显变化。在治疗过程中,未见任何不良反应及明显不适。

结论：加用薄芝糖肽注射液对病人的治疗效果有明显的增效作用，治疗组的皮肤硬度积分、关节功能、血沉、IgG、补体 C3、C4、CIC 治疗前后积分差显著高于对照组，两组有明显统计学差异。

3 讨论

灵芝是多年生菌类，明代李时珍《本草纲目》上记载：“芝分六色，青芝补肝气、赤芝益心气、黄芝益脾气、白芝益肺气、黑芝益肾气、紫芝益精气，久服轻身不老延年”。薄树芝是灵芝中的优良品种，主要成分为糖肽，薄芝糖肽针是采用深层发酵法，培养出薄树芝菌丝体，再纯化分离而得的糖肽无菌水溶液。系统性硬皮病（SSc）是一种以皮肤及内脏器官广泛纤维化为特征的全身性结缔组织病，其中医辨证属本虚标实，虽为实证表现，但其实仍以虚证为本，所以给予灵芝补益气虚在中医是对证施治。

SSc以皮肤及各系统胶原纤维增生为特征,皮肤硬化是SSc的主要表现。近年来不少同行采用薄芝针治疗局限性硬皮病或SSc获得一定疗效。但也有相反的报道，谢晶辉尝试薄芝注射液局部注射治疗儿童硬皮病[2]和肌肉注射治疗成人硬皮病[3]时皮损虽有不同程度改善,但其疗效为暂时性,远期效果亦不理想。此次作者通过对参与本次试验患者的观察显示用薄芝糖肽针治疗组皮肤硬化好转程度显著优于对照组，且个别伴有皮肤萎缩症状的病人其皮肤萎缩症状亦有减轻，示本药对胶原代谢有双向调节作用，病人关节病变功能的恢复亦似有作用。

SSc患者的另一特点是免疫功能紊乱。细胞免疫受损导致过度的自身免疫反应。薄芝糖肽具有免疫调节作用，孙仁山等[6]总结现代分子生物学和免疫学研究表明，薄芝糖肽具有免疫调节作用，促使免疫细胞中DNA的合成及细胞增殖，促进自然杀伤细胞、LAK细胞、Tc细胞激活,也促进并诱导白介素-2、白介素-3以及干扰素的产生,来加强和扩大免疫监视及免疫增强的作用。薄芝糖肽针尚能改善免疫抑制剂对机体正常免疫功能的抑制，肖永泽等[7]曾使用薄芝注射液治疗结缔组织病，发现合并应用薄芝注射液后能使病人减少激素的用量,甚至于不用激素，并能收到较好效果。文中观察显示薄芝糖肽针对患者的体液免疫功能的影响和对照组比较无明显差异。尚需扩大样本并针对细胞免疫功能作进一步研究。

综上所述，我们认为薄芝糖肽针对系统性硬皮病患者的皮肤硬化及关节功能恢复有一定的治疗作用，其副作用小，并可考虑薄芝糖肽针合并糖皮质激素治疗以尽量减少病人糖皮质激素用量，减少长期服用糖皮质激素所带来副作用的发生几率，是一种辅助治疗的手段。

[1]李尚珠，王书桂，黄平平.薄芝注射液局部注射治疗局限性硬皮病52例临床观察[J].中国中西医结合杂志,2000,20(2):148.

[2]谢晶辉.薄芝注射液治疗儿童硬皮病20例报告[J].中国皮肤性病学杂志，1990,4(1):23-24.

[3]谢晶辉.薄芝注射液治疗硬皮病48例报告[J].中华皮肤科杂志.1986,19(5):289-290.

[4]Steen VD,Medsger TA Jr,Rodnan GP.D-penicillamine therapy in progressive systemic sclerosis(scleroderma):a retrospective analysis[J].Ann Intern Med,1982,97:652-659.

[5]Kahan A,Amor B,Menkes CJ,et al.Recombinant interferon-γ in the treatment ofsystemic sclerosis[J].AmJ Med,1989,87:273-277.

[6]孙仁山,陈晓红,李文维,等.薄芝糖肽的临床应用[J].时珍国医国药，2009,20(8)：2101－2102.

[7]肖永泽，孙曾拯.薄芝注射液治疗结缔组织病的临床观察[J].湖北中医学院学报，2002,4(2):49.