化疗及内分泌治疗对乳腺癌患者肝脏脂肪变性影响的研究进展

孙明芳 综述，谢晓冬 审校

(1.沈阳军区总医院 肿瘤科，辽宁 沈阳 110840；2.大连医科大学肿瘤学专业，辽宁 大连 116044)

乳腺癌治疗已进入一个全新的时代。2009年NCCN乳腺癌临床指南中提到手术仍然是乳腺癌治疗的重要手段，用于预防疾病复发转移的辅助化疗、内分泌治疗、分子靶向治疗和新辅助治疗的合理应用能够显著提高治疗的效果。如今，全身化疗在乳腺癌患者的治疗中已占有相当重要的地位。与化疗相比，内分泌治疗的临床疗效更加确切，临床医生合理选择内分泌治疗能够使更多的乳腺癌患者受益。但有报告显示，化疗及内分泌药物(如他莫昔芬)的毒副反应可导致患者肝脏损害，目前已引起临床医生的广泛重视，但对其所导致的脂肪变性仍常被疏忽。脂肪肝(FLD)是临床肿瘤患者化疗期间和化疗后常见并发症，患者可由药物本身或其代谢产物引起转氨酶升高等一系列类似肝炎症状的表现。从20世纪90年代起，内分泌治疗成为激素反应性乳腺癌患者治疗的重要手段之一，可降低复发和远处转移风险的概率[1]。针对乳腺癌患者肝脏脂肪变性的研究，一方面可提高患者的生存质量和生存期，另一方面对临床工作研究具有十分重要的指导意义。

1 脂肪肝

脂肪肝是由多种疾病和病因引起肝内脂肪合成增加而氧化减少导致肝内脂肪蓄积过多的一种病理状态[2]。临床上依据其发病原因可分为酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝(NAFLD)。某些抗肿瘤药物(如：化疗药物)是脂肪肝发病危险因素之一。值得注意的是在最新治疗指南中强调药物性(如他莫昔芬、甲氨蝶呤等)脂肪肝并不属于NAFLD的范畴[3]。脂肪肝在临床上多无典型症状，血生化检查显示肝功能异常，最常见为血清天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)及血清γ-谷氨酰转肽酶(GGT)的升高，多为正常值的1～3倍。关于脂肪肝的诊断标准，国外学者Hashimoto[4]报道，病理证实有脂肪变性、气球样变，伴或不伴Mallory小体，并且除外其他肝脏疾病。目前，脂肪肝被认为是代谢综合征的一种表现[5]。治疗脂肪肝最根本的方法是病因治疗，虽然治疗药物多达100余种，但仅具有辅助作用。

2 乳腺癌化疗性脂肪肝

2.1 概 述

化疗性脂肪肝是指患者因接受化疗所导致的肝细胞脂肪变性，最终形成脂肪肝。一项对11例接受乳腺癌根治术和术后常规化疗患者的研究显示，化疗药物可以导致乳腺癌患者肝脏脂肪变性，并易引发脂肪肝[6]。卓忠雄等[7]对418例肿瘤化疗患者进行的一项研究显示，有85例患者产生肝脏脂肪变性，尤其是乳腺癌患者脂肪肝的发病率可随着化疗疗程的增加而升高，这可能是由于肿瘤患者大量补充营养，加之活动量减少，摄入量明显大于消耗量，能量以脂蛋白颗粒形式蓄积在肝细胞内，是化疗性脂肪肝形成的主要原因之一；胃肠道恶性肿瘤患者化疗性脂肪肝发病率最低，其他肿瘤患者的发病率均较高，这是由于胃肠道恶性肿瘤患者摄入量不够，吸收不良，消耗过大所致。熊爱民等[8]对579例肿瘤化疗患者进行研究分析也证实了上述结论。

2.2 发生机理

化疗作为治疗乳腺癌患者的主要手段占有重要地位，而肝脏毒性作为化疗药物的毒副反应之一也表现得越来越突出。脂肪肝是临床肿瘤病人化疗期间和化疗后常见并发症，患者可表现为转氨酶升高等一系列肝炎症状，影响患者的生活质量，以致有些患者不能完成化疗疗程。近年来，化疗药物的毒副作用已被临床医生所重视，但随后出现的肝脏脂肪变性仍然被忽视，处理上较为被动。近期有研究报道，乳腺癌患者所用化疗药物多数具有较强的肝脏毒性，会损伤肝细胞，发生脂肪肝，并随时间进展而加重[9]。如多柔比星、紫杉醇和环磷酰胺等可直接造成肝细胞坏死，激活细胞色素P450酶，其代谢反应产生亲电子基或自由基可致肝细胞坏死，也可作为氧化剂或产生脂质过氧化物引起慢性肝损伤并产生脂肪代谢障碍，最终引起脂肪肝。乳腺癌患者经常用的化疗药物中阿霉素(ADM)、氟尿嘧啶(5-FU)、长春新碱(VCR)、紫杉醇(PTX)等对肿瘤细胞杀伤的同时，可在肝内蓄积，并对正常肝细胞内质网结构及某些酶具有不同程度的破坏，从而干扰了脂肪酸的氧化过程。因此，应严格控制化疗药物剂量，尽量选用低毒性化疗药物。

2.3 化疗药物性脂肪肝的诊断及依据

超声检查对乳腺癌化疗药物性脂肪肝具有较高的诊断价值是脂肪肝最直接可靠的诊断依据。于湛等[10]探讨了53例乳腺癌患者化疗后肝脏脂肪变性的CT改变。结果显示，CT检查乳腺癌化疗药物性脂肪肝的准确度高，定量效果好。

临床诊断依据：患者具有应用化疗药物的病史；有相关影像学的检查；并除外酗酒史及基础肝病史。

2.4 化疗药物性脂肪肝的治疗原则

①停用引起脂肪肝的药物或可疑药物；②一般治疗：卧床休息，给予高蛋白、高维生素饮食；③应用药物治疗的重大意义不仅在于可促进肝内脂肪及炎症的消退，而且能阻止其向肝纤维化发展，因此及早采用药物治疗是关键。研究证实此类药物包括保肝、降脂、抗纤维化药物如维生素B、C、E及水飞蓟素、熊去氧胆酸、还原型谷胱甘肽、蛋氨酸、甲硫氨酸等[11]；④采取综合治疗措施，长期甚至终身治疗，即对病人进行随访时不仅要留意癌症是否复发、转移，而且要注意病人肝功及肝脏影像学改变，以及时采取治疗。

2.5 乳腺癌化疗药物性脂肪肝的药物治疗

化疗药物性脂肪肝目前尚无有效的对症治疗药物。赵林等[12]认为保肝药物可分为：① 抗炎保肝类，如甘草酸二胺、水飞蓟素；② 细胞修复类，如多烯磷脂酰胆碱；③ 解毒保肝类，如还原型谷胱甘肽、硫普罗宁；④ 利胆保肝类，如腺苷蛋氨酸、熊去氧胆酸；⑤ 中草药类；⑥维生素及辅酶类。早期应用保肝药物在化疗药物性脂肪肝的治疗中发挥着重要的作用，如果治疗得当将会取得较好的治疗效果。有研究报道，凯西莱对乳腺癌化疗致肝损害预防作用效果好，在化疗同时使用及化疗后应用凯西莱，均收到了明显疗效[13]。目前，临床上普遍选用一种或两种不同机理的保肝药物治疗，虽然保肝药不能减少肝内脂肪含量，但它可通过修复生物膜、拮抗氧应激、脂质过氧化损伤、抗炎和抗纤维化等机制，阻止肝纤维化和肝硬化发生。近来报道了一项关于中药护肝降脂胶囊治疗脂肪肝的随机对照研究，该研究以痰瘀同治作为理论基础，共纳入300例患者，总有效率为99.33%，实验组与对照组比较差异有显著性意义，P<0.05。但在另一项对42例药物性肝损伤患者进行的回顾性分析中，发现中草药是目前主要引起药物性肝损伤的药物，而临床医师在应用中常忽略其肝毒性。因此，一定要引起重视[14，15]。

3 乳腺癌内分泌治疗对脂肪肝的影响

3.1 乳腺癌内分泌治疗药物

现已证实，50%～60%的乳腺癌属于激素敏感性肿瘤，雌激素受体在疗效预测、耐药机制探索和预后判断等方面具有重要价值。但应用检测结果来指导内分泌治疗仍存在偏倚。最新研究发现，ESR1基因上部分SNP位点及其形成的单倍型与内分泌治疗疗效相关，可能适用于预测乳腺癌对内分泌治疗的反应[16]。在临床上，应对患者进行激素反应性检测、Her-2检测以及危险度评估，并参考St.Gallen共识[17]合理选择内分泌药物，以更好的降低毒副反应，提高患者生存期和生活质量。内分泌治疗的基本药物有抗雌激素类、芳香化酶抑制剂、促黄体生成素释放激素类似物(LHRH)及孕激素。他莫昔芬是临床上广泛应用的非甾体类抗雌激素内分泌药物。2009年NCCN乳腺癌临床实践指南中明确指出，术后使用5年他莫昔芬治疗可以减少乳腺癌患者47%的复发率和26%的死亡率。然而，一项治疗绝经后转移性乳腺癌(MBC)的Ⅲ期临床试验已动摇了他莫昔芬在MBC一线治疗上的地位。Mouridsen主持的025 号试验表明，来曲唑(Letrozole 弗隆)的疗效明显优于他莫昔芬。ATAC试验、BIGL-98试验的结果显示：对于绝经后的乳腺癌患者，口服5年阿那曲唑(anatrozole 瑞宁得)比口服5年他莫昔芬具有更好的疗效，且药物的不良反应更低[18]。IFS-301试验结果表明，服用他莫昔芬2～3年后序贯依西美坦(exemestane 阿诺新)2～3年治疗的疗效明显优于单独服用5年的他莫昔芬治疗[19]。因此，了解他莫昔芬应用的基本共识，明确他莫昔芬应用的优缺点，对于指导临床医生用药非常重要[20]。此外，在2009年NCCN指南中强调，在没有明确绝经且没有采用有效的卵巢功能抑制时，他莫昔芬仍然是治疗的首选药物。目前，芳香化酶抑制剂已经成为研究的热点，它对他莫昔芬在乳腺癌治疗中金标准的地位发起了挑战。

3.2 内分泌治疗的生物学机制

乳腺癌内分泌治疗主要适用于ER、PR部分阳性或阳性者。乳腺的发育依赖于多种激素的协调作用，而乳腺癌细胞可以保留全部或部分的激素受体，其生长也受激素环境的影响。雌激素是促进激素反应性乳腺癌生长的主要激素，它能够和细胞核的雌激素受体结合，其复合物可和靶基因的雌激素反应元件结合并影响靶基因的转录，从而促进癌细胞的增殖。另外，雌激素还可以和其它转录因子作用直接激活细胞膜的生长因子并通过生物信号传导途径影响癌细胞的增殖和分化。内分泌治疗就是根据上述生物学机制，通过降低雌激素水平或阻止雌激素作用于靶细胞的各个环节以达到抑制或阻止癌细胞增殖的目的。

3.3 内分泌治疗药物对脂肪肝的影响

在2002年美国临床肿瘤学会(ASCO)会议上报告了西南肿瘤协作组(SWOG)在美国进行的一项Ⅱ期大规模临床研究的结果，明确了他莫昔芬序贯辅助化疗可明显提高患者的生存率。他莫昔芬的抗雌激素作用在其他器官上的主要表现类似于绝经期症状，包括脂肪肝(62.3%)、潮红(39.7%)、肌肉关节酸痛(21.3%)、阴道分泌物增多(20%)、乏力(15%)等。20世纪末国外就曾报道服用他莫昔芬的乳腺癌患者脂肪肝的发病率明显增高[21]。国内亦有研究者证实脂肪肝的发生与服用他莫昔芬密切相关，并且不同年龄及体重患者脂肪肝的发病率均有不同，且发病年龄与脂肪肝发病率呈正相关。另外，他莫昔芬可拮抗雌激素受体使雌激素水平在肝脏表达减少，从而抑制了雌激素对脂蛋白分解的作用，导致了脂肪在肝细胞内的大量堆积诱发脂肪肝。重度的脂肪变性会引起明显的功能障碍，最终发展为肝细胞坏死[22]。目前，在临床上脂肪肝患者常伴有肝功能异常，表现为血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)的轻度升高，因而医生应对长期服用他莫昔芬的患者予以重视，加强临床监测。

4 结 语

乳腺癌患者应用化疗药物可增加肝脏的损害，使脂肪肝的发病率明显升高。另外，脂肪肝的存在可能对判断术后的乳腺癌患者是否发生肝转移产生一定干扰。因此，临床医生应对化疗后引起脂肪肝的乳腺癌患者做到早期预防，早期发现并做出确切诊断，进行积极观察和早期必要的治疗，防止病情进一步恶化。目前，还没有针对治疗乳腺癌化疗药物性脂肪肝的有效药物，应用何种药物进行有效地治疗还需要大量实验进行研究。内分泌药物治疗对于激素反应性乳腺癌患者具有很好的疗效，但其对肝脏的损伤，以致脂肪肝的产生还需要进一步深入地进行临床研究。

[1] Herold CI,Blackwell KL.The impact of adjuvant endocrine therapy on reducing the risk of distant metastases in hormone responsive breast cancer[J].Breast,2008,17:s15-s24.

[2] 中华医学会肝脏病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组.非酒精性脂肪性肝病诊疗指南[J].中华肝脏病杂志,2006,14(3):161-163.

[3] GrattaglianoI,Portincasa P,Palmieri Vo,et al.Managing nonalcohdic fatty liver disease.Recommendations for family physicians[J].Can Fam Physician,2007,5(3):857-863.

[4] Hashimoto E.Diagnostic criteria for non-alcoholic steatohepatitis[J].Nippon Rinsho,2006,64(6):1025-1032.

[5] Socha P,Wierzbicka A,Murawska N,et al.Nonalcoholic fatty liver disease as a feacture of the moiabolic syndrome[J].Rocz Panstw Zakl Hig,2007,58(1):129-137.

[6] 阿依古丽·哈里米西,波拉提·吾瓦力汗,古丽鲜.乳腺癌化疗致脂肪肝11例临床分析[J].新疆医科大学学报,2006,29(9):849-850.

[7] 卓忠雄,高云华,李 宁,等.化疗性脂肪肝的超声组织定征研究[J].中华超声影像学杂志,2001,10(6):331-333.

[8] 熊爱民,徐赛芳,方苏芳,等.化疗性脂肪肝的超声诊断价值[J].中华肝脏病学杂志,2007,12(4):290-291.

[9] 于瑞兰.肝恶性肿瘤患者介入术后并发局限性脂肪肝的原因分析[J].中原医刊,2007,34(20):60.

[10] 于湛,高剑波,苏静.乳腺癌53例术后化疗致脂肪肝的CT诊断分析[J].中国误诊学杂志,2008,11(8):8239-8240.

[11] Struben VM,Hespenheide EE,Caldwell SH.Nonalcoholic steatohepatitis and cryptogenic cirrhosis within kindreds[J].Am J Med,2001,10(8):9-13.

[12] 赵林,陈书长.抗肿瘤药物的肝脏毒副作用及治疗策略[J].癌症进展杂志,2009,7(1):7-11.

[13] 苏渊金.凯西莱对乳腺癌化疗致肝损害预防作用的探讨[J].广西医药杂志,2003,25(8):1516-1517.

[14] 王蜀.药物性肝损伤临床分析[J].实用肝脏病杂志,2008,11(6):413-414.

[15] Agal S Baual R,Pramaniks S,et al.Monitoring and management of antituberculosis drug induced hepatotoxicity[J].J Gastroenterol Hepatol,2005,20(8):1745-1752.

[16] Gonzalez-Zuloeta Ladd AM,Vasquez AA,Rivadeneira F,et al.Estrogen receptor alpha polymorphisms and postmenopausal breast cancer risk[J].Breast cancer Res Treat,2008,107(3):415-419.

[17] 王东名.从St.Gauen共识的变化思考当今乳腺癌治疗的规范与个体化[J/CD].中华乳腺病杂志：电子版，2009,3(3):356-357.

[18] Howell A,Cuzick J,Baum M,et al.Results of the ATAC(Arimidex,Tamoxifen,Alone or in Combination)trial after completion of 5 years adjuvant treatment for breast cancer[J].Lancet,2005,365(9453):60-62.

[19] Winer EP,Hudis C,Burstein HJ,et al.American society of Clinical Oncology technology for postmenopausal women with hormone eceptor-positive breast cancer:status report 2004[J].J Clin Oncol,2005,23(3):619-629.

[20] Howell A,Johnston SRD.Selective estrogen receptor modulators(SERMs).In:Robertson JFR,Nicholson RI,Hayes DF,eds.Endocrine therapy of breast cancer[M].London:Martin Dunitz,2002.45-62.

[21] Farrel GC.Drugs and steatoheatitis[J].Sem in Liver Disease,2002,22(2):185-194.

[22] The breast International group(BIG)1-98 collaborative group.A comparison of letrozole and tamoxifen in postmenopausal women with early breast cancer[J].N Engl J Med,2005,353(26):2747-2757.