不对称性二甲基精氨酸与脑梗死的相关性研究

张福青 李 新 董 茜 张和顺 王艳淑 张海燕 邱伟庆

内皮依赖性血管舒张反应功能障碍是动脉粥样硬化的特征性表现。一氧化氮（nitric oxide，NO）对维持内皮正常功能有重要作用。不对称性二甲基精氨酸（asymmetric dimethylarginine，ADMA） 为一氧化氮合酶 （nictric oxide synthase，NOS）抑制剂，它能竞争性抑制NOS活性，减少NO生成。在多种病理生理状况下ADMA水平显著升高，内皮细胞NOS活性降低，NO合成减少，导致血管内皮功能不全[1]。本研究旨在通过检测脑梗死患者ADMA水平，探讨ADMA与脑梗死的相关性。

1 对象与方法

1.1 研究对象 患者组：选择我院2007年5月—2008年2月神经内科住院的脑梗死患者73例，年龄50～79岁，诊断符合1995年全国第四届脑血管病会议修订的诊断标准，且经过颅脑CT和磁共振（MRI）证实，所有患者均排除心房纤颤、感染、炎症、甲状腺病、肝肾功能不全、自身免疫病、恶性肿瘤、帕金森病等其他神经系统疾病及服用可能影响试验结果的药物（如氨甲蝶呤、抗癫药物、多种维生素）。对照组：本院同期健康体检者65例，年龄53～73岁。2组年龄、性别及高血压、冠心病、糖尿病、三酰甘油（TG）和胆固醇（TC）差别均无统计学意义（P ＞ 0.05），见表1。

表1 患者组与对照组一般情况比较

1.2 方法

1.2.1 试剂与仪器 色谱柱Kromasil购自Scienhome琛航公司，美国waters-600E高效液相色谱仪，日本岛津公司RF-10AXL荧光检测器，ADMA标准品购自美国Sigma公司。

1.2.2 检测方法 应用高压液相色谱法检测血浆ADMA含量；肝肾功能、血糖、血脂等生化指标的检测由我院检验科采用TBA-120 FR全自动生化分析仪完成。所有受检对象均空腹12 h以上，清晨取其肘正中静脉血3 mL置肝素抗凝管中，立即置冰浴中保存，在1 h内完成离心（3 000 r/min，10 min）。置-70℃冰箱保存待测。

1.3 统计学处理 采用SPSS 15.0软件进行统计分析。计量资料符合正态分布，以±s表示，两个独立样本比较采用t检验；计数资料采用χ2检验；多因素分析采用Logistic回归分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组ADMA比较 患者组ADMA水平为（0.70±0.26）μmol/L，高于对照组的（0.45±0.10）μmol/L，差别有统计学意义（t＝ 7.34，P＜0.01）。根据脑梗死发病次数分为首发脑梗死组和复发性脑梗死组，复发性脑梗死33例，ADMA水平为（0.80±0.28）μmol/L，高于 40例首发脑梗死的（0.62±0.21）μmol/L，差别有统计学意义（t＝ 3.070，P＜0.05）。

2.2 脑梗死危险因素分析 以脑梗死为因变量，以年龄、高血压、糖尿病、TC、TG、吸烟、饮酒和ADMA为自变量，进行Logistic回归分析，结果表明除饮酒外，其他均是脑梗死的潜在危险因素，见表2。

表2 脑梗死危险因素Logistic多元回归分析

3 讨论

NO是内皮衍生的主要血管活性介质，在维持血管内皮张力和结构上发挥至关重要的作用。ADMA是一种甲基化精氨酸，由包含甲基化精氨酸残基的蛋白分解代谢而来。ADMA是L－精氨酸类似物，广泛存在于人的组织、细胞、血浆、尿液中，可与L－精氨酸竞争结合内皮型一氧化氮合酶活性位点，抑制NOS活性，减少NO的生成。

ADMA导致动脉粥样硬化促进脑梗死发生发展的机制可能有：（1）减少NO的生成使内皮依赖性血管舒张反应降低或消失。（2）促发氧化应激反应，加速血管内皮功能不全。（3）促进动脉平滑肌增殖、内膜增生加重动脉粥样硬化。（4）促进白细胞特别是单核细胞黏附于血管内皮，加速动脉粥样硬化斑块形成。

大量的动物实验和临床实践发现，ADMA在动脉粥样硬化的非常早阶段即已上升，提示ADMA升高并非是动脉粥样硬化的伴随现象，而可能是动脉粥样硬化的致病因素。Kielstein等[2]在临床研究中发现，静脉注射ADMA可使健康人脑灌注量减少15%左右，且呈剂量依赖性降低内皮依赖性血管舒张功能，降低血管顺应性。2007年一项历时5.45年，涉及2 543例经冠脉造影证实的冠心病患者的大型临床试验显示，ADMA水平与患者病死率密切相关[3]。

在本组研究中，脑梗死组血浆ADMA水平明显高于对照组，提示脑梗死患者体内可能存在ADMA积聚。ADMA升高提示脑梗死患者中存在普遍的内皮细胞功能障碍。ADMA与内皮依赖血管舒张反应密切相关，是动脉粥样硬化的预测因子。ADMA升高可以加重血管内皮功能损害，加速动脉粥样硬化病理进程，增加脑梗死的发病率。本研究复发性脑梗死组ADMA水平明显高于原发性脑梗死，说明血浆ADMA水平与脑梗死的发生发展存在着密切的关系，ADMA是血管内皮功能障碍及动脉粥样硬化的标志，与血管病变严重程度密切相关，与Krempl等[4]研究一致。本研究提示ADMA水平升高可能是复发性脑梗死的预测因子。经Logistic多元回归分析提示除了高血压、冠心病、糖尿病、吸烟、高脂血症等传统危险因素外，ADMA是脑梗死的潜在危险因素。笔者认为在脑梗死的发病机制中，ADMA的蓄积可抑制eNOS活性，从而减少内皮NO分泌，进而导致动脉粥样硬化，促进脑梗死的发生。因此，在脑梗死的一级和二级预防中，除注意对传统危险因素如高血压、糖尿病、高脂血症等的控制外，还要特别关注对ADMA的控制和治疗。

[1]Szuba A,Podgorski M.Asymmetric dimethylarginine(ADMA)a novel cardiovascular risk factor-evidence from epidemiological and prospectiveclinical trials[J].Pharmacol Rep，2006,58（Suppl）:16-20.

[2]Kielstein JT,Donnerstag F,Gasper S,et al.ADMA increases arterial stiffnessand decreases cerebral blood flow in humans[J].Stroke，2006,37(8):2024-2029.

[3]Meinitzer A,Seelhorst U,Wellnitz B，et al.Asymmetrical dimethylarginineindependently predicts total and cardiovascular mortality in individuals with angiographic coronary artery disease(the Ludwigshafen Risk and Cardiovascular Health study[J].Clin Chem,2007,53(2):273-283.

[4]Krempl TK,Maas R,Sydow K,et al.Elevation of asymmetric dimethylarginine in patients with unstable angina and recurrent cardiovascular events[J].Eur Heart J,2005,26(18):1846-1851.