(S)-4-羟基吡咯烷-2-酮的简便合成*

刘 洋, 张 锋, 林紫云, 黄海洪

(北京协和医学院 中国医学科学院 药物研究所，北京 100050)

(S)-4-羟基吡咯烷-2-酮(1)及其衍生物作为环化的γ-氨基丁酸类似物，是合成具有中枢抑制作用γ-氨基-β-羟基丁酸的重要中间体[1]，此外，也是作为合成1-β-甲基碳(杂)青霉烯类抗生素药物的关键中间体[2]。鉴于1在药物合成中的重要应用，采用手性起始原料获得1的合成方法研究受到了广泛关注。根据所用的起始原料分类主要包括以下方法：(1)以(S)-苹果酸[3]为起始原料，通过甲酯化、选择性还原、对甲苯磺酰化及在氨水作用下合环制备1，但是还原反应使用了较贵的硼烷二甲硫醚，而且最终产物的纯化采用离子交换树脂，后处理较为繁琐。黄培强等[4]也以(S)-苹果酸为起始原料制备了1，在脱除内酰胺环氮上的苄基保护时，采用空气敏感的丁基锂及萘锂试剂，收率较低。(2)以(S)-4-氯-3-羟基-丁酸乙酯[2]为原料，依次对其进行叠氮化、羟基保护、酯基在低温下采用DIBALH还原成醛，最后合环、脱保护，虽然5步反应总收率达40%，但反应条件较为苛刻。(3)以(S)-3-羟基-γ-丁内酯[5]为起始原料，经羟基保护、苄胺或烯丙胺开环得到酰胺化合物，再合环、脱保护制备1，虽然总收率高达70%，但是关键步骤的反应条件苛刻，尤其是脱内酰胺环氮上的苄基保护基时，需要使用Li/NH3(液)，脱烯丙基保护基时需要使用昂贵的三氯化铑。

Scheme 1

在文献[2～5]方法的基础上，本文以(S)-3-羟基-γ-丁内酯为起始原料，对开环后所得的3,4-二羟基丁酸甲酯(2)的伯羟基进行选择性对甲苯磺酰化[3]，然后对仲羟基进行苄基保护，得到关键中间体4-对甲苯磺酰氧基-3-苄氧基丁酸甲酯(5); 5在氨甲醇的作用下合环、经Pd/C催化氢化脱除苄基保护合成了1(Scheme 1),总收率26%,其结构经1H NMR和HR-MS确认，比旋光值与文献值相符。

1 实验部分

1．1 仪器与试剂

Yanaco MP-500型熔点仪(温度计未校正)；Perkin Elmer Model 341LC型旋光仪;MERCURY-300型核磁共振仪(CDCl3为溶剂,TMS为内标)；Agilent LC/MSD TOF型液相色谱质谱联用仪(LC-MS)。

所用试剂均为分析纯或化学纯。

1．2 合成

(1) 2的合成

(2) 3的合成[3]

(3) 三氯乙酰亚胺苄酯(4)的合成[8]

在三口瓶中加入苄醇5.40 g(50 mmol)的二氯甲烷(50 mL)溶液，搅拌下于-15 ℃加入50%氢氧化钾溶液50 mL和四丁基硫酸氢铵8 mg,反应10 min;滴加三氯乙腈8.67 g(60 mmol)(维持-15 ℃～-10 ℃)，滴毕,反应30 min;于室温反应30 min。分液,水层用二氯甲烷洗涤，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得淡黄色油状液体4 12.17g,收率96.39%,未经进一步纯化，直接用于下步反应。

(4) 5的合成

(5)1的合成

2 结果与讨论

与文献[3]方法相比，本方法具有如下优点：(1)采用(S)-3-羟基-γ-丁内酯为起始原料，经D-樟脑-10-磺酸开环得到二醇化合物2，避免了采用以(S)-苹果酸为起始原料使用硼烷二甲硫醚还原得到二醇的方法；(2)对仲羟基进行苄基保护后，使得合环反应无需在含水介质中进行，且合环产物无需分离纯化直接经Pd/C催化氢化脱除苄基保护，即可得到纯度高的目标化合物，从而避免了采用离子交换树脂的纯化方式，使后处理操作更为简便。

本文采用价廉易得的(S)-3-羟基-γ-丁内酯为起始原料，经4步反应以26%的总收率制备1。合成步骤较少，合成过程中所使用的试剂均较为便宜，反应条件温和，反应操作及产品纯化处理较为简单，是一种较适合于放大量制备的简便方法。

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