114例美托洛尔不良反应分析

2010-10-30 08:13卫生部北京医院100730李铮史爱欣
首都食品与医药 2010年14期
关键词:洛尔美托口服

卫生部北京医院(100730)李铮 史爱欣

美托洛尔作为新一代高选择性的β受体阻滞剂,对高血压、心绞痛、心肌梗死、心律失常及开角型青光眼,手术后未完全控制的闭角型青光眼和高眼压症等具有良好疗效。但随着临床广泛应用,美托洛尔引起的心血管、呼吸、中枢神经、消化等多系统不良反应也越来越突出, 主要表现为心率减慢、传导阻滞、血压降低、心力衰竭加重等,偶有胃部不适、眩晕、头痛、疲倦、失眠、恶梦,过敏反应等症状,现就有关文献报道的114例美托洛尔所致的药品不良反应(ADR)进行汇总分析,提醒临床医生予以重视。

1 资料与方法

查阅1994年~2009年《中文期刊全文镜像数据库》国内公开发表的医药学术期刊报道的不良反应,收集美托洛尔ADR报道共计114例,并对患者年龄、性别、连续用药时间及ADR症状进行分类统计。

2 结果

2.1 年龄与性别分布 114例不良反应中,男71例(62%),女43例(38%),年龄最小者24岁(男),最大者80岁(女)。

2.2 ADR与连续用药时间情况 本资料收集的114例发生ADR患者均为口服美托洛尔6.25~300mg/d(安全剂量)。发生不良反应时间最短的只有15分钟~30分钟,最长的出现在连续用药6~8个月后。合并用药的66例(57.9 %),单独用药的47例(42.1 %)。提示合并用药较单独用药发生ADR的几率大。

2.3 不良反应的临床表现类型 见附表。

3 讨论

由附表可以看出,美托洛尔在心血管系统被广泛应用,由其引起的心血管系统ADR高达50.06%,主要表现为房室传导阻滞、心律失常、心源性休克、高血压等。变态反应、呼吸系统ADR次之,其他各系统ADR均有发生。美托洛尔引起的各系统不良反应不仅与该药阻断β受体有关,而且还与患者过敏体质、年龄、用药时间、药物自身等因素有关,现将其原因分述如下:

附表 不良反应临床表现类型

在不良反应临床表现类型中,心血管系统的不良反应发生比例高达50%以上,由其引起的交界性心律、心律失常、心房颤动、窦性停搏、传导阻滞,甚至心源性休克,可能与老年人各器官功能减退、窦房结功能低下有关。美托洛尔能颉颃交感神经兴奋和儿茶酚胺对心脏的兴奋作用,使心率减慢、心肌收缩力减弱,心脏传导系统不应期延长,房室结区受到阻滞,出现窦性心动过缓、房室传导阻滞,抑制窦房结功能,使得房室交界处兴奋性暂时升高[1]。口服美托洛尔过程中,增量太快引起的高血压可能使其致α肾上腺素活性相对提高而引起反应性高血压,通过减弱心肌收缩力,心功能下降,反射性引起交感神经过度兴奋,使儿茶酚胺分泌增多[2]。应用美托洛尔时应注意监测心电图,出现该不良反应时,应停用或减量。

下面是两例严重病例报道。2005年蔡鸿雁等报道1例[3],患者因阵发性胸痛入院,诊断为冠心病、不稳定型心绞痛。给予阿司匹林100mg,qd,倍他乐克12.5mg,bid,欣康缓释片40mg,qd,皮下注射克塞针0.4ml,bid。患者未发作胸痛,7d后行冠状动脉造影示前降支局限性狭窄99%,给予PTCA+支架治疗。术后2h突然出现双眼斜视,牙关紧闭,四肢屈曲,呼之不应,心音听不清,脉搏摸不到,血压测不到,经抢救治疗患者神志转清。持续心电监测显示阿斯发作前患者存在窦性心动过缓,阿斯发作时为干扰信号,随后是加速性室性自主心律,HR 78次· min-1,恢复后有阵发性Ⅱ度房室传导阻滞。停用倍他乐克,观察1周,痊愈出院。2006年郑艳华等报道1例引起急性心功能衰竭病例,患者因突发言语不流利、右侧肢体活动不灵入院,脑CT示双基底节区、双半卵圆中心腔隙性脑梗塞,心电图示冠状动脉供血不足。给予抗凝、扩血管、活血化淤等治疗,病情好转。因血压持续偏高,首次给予倍他乐克25mg,约2h后突然出现气促、端坐呼吸,面色苍白、浑身湿冷,双肺闻及广泛湿口罗音,心率每分钟100次,心电图示ST-T改变,考虑左心衰竭,立即停用。经抢救治疗,病状逐渐缓解,未再出现类似情况。

114例ADR中,发生变态反应者有13例,占所有不良反应的11.4%。美托洛尔曾经报道过的变态反应包括皮疹,非特异性皮肤反应, 红斑型药疹,剥脱性皮炎,荨麻疹,药物热、皮肤斑疹,瘙痒。其变态反应与遗传因素、过敏体质等因素有关,用药时应注意询问患者药物过敏史。严重过敏:据报道, 患者,男性,78岁,因反复发作心悸就诊,经检查确诊为阵发性心房颤动(房颤),复律后给予小剂量胺碘酮控制心率,服药1个月心率维持在70~80次· min-1,无不良反应,但房颤仍间断发作。于2005年8月在此基础上加服阿替洛尔12.5 mg,bid,心率控制在60~65次· min-1,服用2个月房颤无再发。2006年5月10日患者因阿替洛尔断药,自行改用美托洛尔(阿斯利康制药有限公司),12.5 mg,bid,1d后患者口唇出现肿胀,即停服美托洛尔,给予抗过敏治疗,当日口唇肿胀逐渐减轻消退,3 d后症状消失。2007年3月再服美托洛尔,1 d后患者口唇肿胀再发,考虑美托洛尔致敏,停服美托洛尔,症状逐渐消失,以后无再发。2006年5月诸葛爱武等报道,女性患者,服用降压药物(卡托普利、美托洛尔、安体舒通、双氢克尿塞)后,全身布满红色斑丘疹且部分融合,手脚、颜面、口唇等处发生水肿、瘙痒,疑为药物引起过敏,停用所有降压药物,经治疗后,症状好转。7d后再次单独服用美托洛尔时,上述症状再次出现并加重,临床诊断为重症多形红斑型药疹。

临床医师应严格掌握美托洛尔的剂量,一般初始从小剂量,逐渐增加剂量,以每3~5天增量1次为宜,将心率降至<60次/分,清醒状态时心率>50次/分。需要减量时,也应渐减,同时应密切观察血压、心率及心电图变化[2]。发现不良反应,应停药或者减量处理,并给予钙剂、糖皮质激素类和抗过敏治疗,过敏反应可消失。

精神异常, 震颤,多梦、恶梦,烦躁是美托洛尔神经系统的不良反应,其不良反应的发生与该药的脂溶性有关。美托洛尔为脂溶性,口服吸收迅速完全(>95%),生物利用度约为50%。吸收后迅速进入细胞外组织,并能通过血脑-胎盘屏障,较易进入中枢神经系统而引起抑郁、多梦、失眠等症状。警惕应用美托洛尔治疗时引起的神经系统的毒副作用,必要时可换用水溶性β受体阻滞剂[2]。

美托洛尔消化系统的不良反应有:腹泻、胃痛、腹痛、恶心、呕吐、胃黏膜出血及氨基转移酶升高。严重病例:患者,男性[1],24h动态心电图呈频发房性期前收缩、短阵房性心动过速,服用美托洛尔6.25mg,bid ,极化液静脉滴注,bid,1周后调为美托洛尔12.5mg, bid,房性期前收缩减少,短阵房性心动过速消失,但出现腹泻,每日4~5次,呈稀便,无腹痛腹胀等,大便化验正常,持续两周,停用美托洛尔后腹泻症状消失。后服用美托洛尔再次出现腹泻,故考虑为美托洛尔所致。患者,女性,52岁,因头晕、心悸、胸闷就诊。既往有气急、胃痛、失眠等病史,无药物过敏史,临床诊断疑为高血压、心肌供血不足,故给予美托洛尔口服治疗,25mg,bid。服后5~7d,出现阵发性头痛、胸闷加重、气急、出汗、腹部不适。因患者服用多种药物,当时未考虑到系美托洛尔所致,继续用药,剂量、用法同前,病情逐渐加重。约3周后,出现哮喘,严重时,影响进食,常大汗淋漓,全身肌肉酸痛,以夜间为重,睡眠障碍。经治,医生认为与用药无关,继续按上述剂量用药。患者几乎每晚都出现上述症状,表现异常痛苦,病情危重。曾两次到上级医院检查,除血象略升高,胃镜见胃黏膜有轻度充血、水肿外,未见其他阳性体征。经会诊,考虑为药物不良反应。停用美托洛尔,并给予对症治疗,病情逐渐缓解。美托洛尔是一种选择性β受体阻滞剂,对β1受体的阻断作用强大而持久,但对β2受体作用较弱或几乎没有阻断作用,有关美托洛尔引起的腹痛、肌肉疼痛、肢端发冷,是由于其阻滞了肠道的β受体,使肠管的蠕动加速,内脏动脉、骨骼肌动脉及皮肤小血管收缩所致, 也可能与个体差异有关。

美托洛尔呼吸系统的不良反应表现为哮喘、干咳、鼻出血、鼻炎、气道反应性增加。β受体阻滞剂可能引起致命性的气道阻力增加,忌用于哮喘或支气管痉挛性慢性阻塞性肺病患者,有哮喘史、反应性气道疾病仍应视为β受体阻滞剂的禁忌证。而美托洛尔对β1受体有选择性阻滞作用,这种高选择性是相对的,在使用剂量较大时,对血管及支气管平滑肌也有作用。2004年王俊生报道,患者因发作性胸痛入院。诊断为“冠心病,不稳定型心绞痛,陈旧性前壁心肌梗死,心功能Ⅱ级”。给予洛伐他汀、硝酸甘油、卡维地洛等药物治疗,患者病情很快趋于稳定。后将卡维地洛改为用美托洛尔,服用第二天口咽部发干,干咳较剧烈,夜间症状比白天略重。患者诉既往服用美托洛尔时亦出现上述症状,停药第二天干咳症状消失,第三天口干、咽干症状消失。2009年贺峰报道,患者,女,66岁,既往有冠心病史,一直服用异山梨酯、阿司匹林等药。患者因心悸半个月来本院就诊。查体:体温36.6℃,脉搏96次· min-1,血压140/85 mmHg;神志清楚,双瞳孔等大,对光反应灵敏;颈静脉无充盈;双肺呼吸音清,未闻及罗音;心率96次· min-1,各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音;腹软,未触及包块,肝脾肋下未触及;神经系统未查及阳性体征。给予口服美托洛尔25mg,bid。2d后患者出现咳嗽,无痰,无其他症状,自以为感冒,口服抗感冒药及止咳药无效。患者心悸症状消失后,美托洛尔渐减量至停药后,咳嗽消失。3个月后患者因劳累后出现心悸,再次服用美托洛尔,又出现咳嗽,症状与前次使用美托洛尔时的症状相似,考虑与服用美托洛尔有关,停用美托洛尔,改用心得安后咳嗽消失。

曾经有病例报道患者中有1例出现齿龈出血,机制尚不清楚。2004年叶春海等报道1例,患者因反复心悸,口服普罗帕酮150mg,tid,美托洛尔25mg,bid,阿司匹林100mg,qd,连服6d后出现颜面及双下肢浮肿,感腹胀。自行停服上述药品,并服霍香正气水,3d后浮肿和腹胀消退并再次口服上述药品。服药4d后上述症状重现。考虑可能为药物所致,先停用美托洛尔,3d后上述症状再次消失。口服美托洛尔引起的浮肿,可能与老年人已有心搏出量下降有关,因美托洛尔可进一步减少心搏出量,减缓心率,增加周围血管阻力同时减少肾血流量。可能个别患者对受体阻滞剂较敏感[2]。

对外周血管方面引起的不良反应主要是由于本药虽然是高选择性的β1受体抑制剂,但对β2受体微弱的阻滞作用可导致外周血管收缩,在原来患有闭塞性外周血管病的患者,可以使肢端皮肤苍白或发绀、疼痛、引起间歇性跛行或雷诺病,甚至产生足趾溃烂和坏死,也禁用或慎用。

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