栀子化学成分、药理作用及体内过程研究进展

杨全军，范明松，孙兆林，都晓伟

（1.中国科学院上海药物研究所，上海 201203；2.黑龙江中医药大学药学院，黑龙江 哈尔滨 150040）

栀子化学成分、药理作用及体内过程研究进展

杨全军1，2，范明松1，孙兆林1，都晓伟2*

（1.中国科学院上海药物研究所，上海 201203；2.黑龙江中医药大学药学院，黑龙江 哈尔滨 150040）

对栀子的化学成分、药理作用、毒性及体内过程研究等的进展进行系统介绍，为栀子的进一步研究及应用提供参考。

栀子；化学成分；药理作用；代谢

栀子为茜草科（Rubiaceae）植物栀子Gardenia jasminoidesEllis的干燥成熟果实，主产于浙江、福建、江西、湖南、广东等地。此药始载于 《神农本草经》，应用较广，性寒，味苦；归心、肺、三焦经，具有泻火除烦，清热利湿，凉血解毒的功能，外用消肿止痛。用于热病心烦，湿热黄疸，淋证涩痛，血热吐衄，目赤肿痛，火毒疮疡；也可外治扭挫伤痛［1］。

1 化学成分

栀子果实的化学成分研究较充分，主要包括环烯醚萜苷类、二萜类（西红花苷类）、有机酸酯类以及其他类化合物。

1.1 单萜苷类

栀子果实中特征性成分环烯醚萜苷类化合物已见报道有 20余种，主要是栀子苷（gardenoside）（1），京尼平苷（geniposide）（2），京尼平-1β-龙胆双糖苷（genipin 1-gentiobioside）（3），去乙酰车叶草苷酸甲酯（methyl deacetyl aspsrulosidate）（4），去乙酰基车叶草苷酸（deacetyl asperulosidic acid）（5），10-乙酰基京尼平苷（10-acetylgeniposide）（6），京尼平苷酸（geniposidic acid）（7），6＂-对香豆酰基京尼平龙胆双糖苷（6＂-p-coumaroyl genipin gentiobioside）（8），山 栀 苷 （shanzhiside） （9），栀 子 酮 苷（gardoside）（10），鸡屎藤次苷甲酯 （scandoside methyl ester） （11），6-丁 氧 基 京 尼 平 苷 （6-butoxygeniposide）（12）［2］，6′-O-E-芥子酰基京尼平苷（6′-O-sinapoylgeniposide）（13）［3］、6′-O-E-咖啡酰基去乙酰车叶草苷酸甲酯（6′-O-［（E）-caffeoyl］deacetylasperulosidic acid methyl ester）（14）［4］等。其他类型单萜苷类如单环单萜苷类等近年来也多见报道，如苦藏红花酸（15）、栀子酮（16）、栀子二醇（17）、jasminosideA2（18）、6′-O-tran-sinapoyljasminoside A（19）、6′-O-tran-sinapoyljasminoside C（20）［5］等。具体结构式见图1。

1.2 二萜类化合物

即藏红花酸（Crocetin）衍生物，是栀子黄色素的主要成分，其在栀子果实中含量较高，为稀有的水溶性色素，对酸、碱、盐等稳定性较强，无毒性，国内外广泛用作食品添加剂和工业染料，并且由于藏红花素的独特结构特点，对其药理作用研究已引起人们的广泛关注。此类成分多为全反式西红花糖苷结构，主要包括藏红花酸（croceic acid）（21），藏红花素-二-β-D-龙胆二糖苷（Crocin I）（22），藏红花素-β-D-龙胆二糖-β-D-葡萄糖苷（Crocin II）（23），藏红花素-β-D-龙胆二糖苷（24），藏红花素-二-β-D-葡萄糖苷（Crocin III）（25），藏红花素-β-D-龙胆二糖-β-D-三葡萄糖酯（Crocin IV）（26），新西红花苷A（all-trans-crocetinβ-D-gentiobiosylβ-D-glucopyranosyl-（1→6）-D-2-deoxy-glucopyranos-2-ylester，Neocrocin A）（27）［6］等，结构见图 2。

1.3 有机酸酯类

主要有绿原酸（chlorogenic acid）（28），3，4-二-O-咖啡酞基奎宁酸（3，4-di-O-caffeoyl quinic acid）（29），3-O-咖啡酰基-4-O-芥子酰基奎宁酸（3-O-caffeoyi-4-O-sinapoyl quinic acid）（30），3，5-二-O-咖啡酞基-4-O-（3-羟基-3-甲基）戊二酰基奎宁酸 ［3，5-di-D-caffeoyl-4-O-（3-hydroxy-3-methyl）glutaroyl quinicacid］（31），3，4-二咖啡酰基-5-（3-羟基-3-甲基戊二酰基）奎宁酸 ［3，4-dicaffeoyl-5-（3-hydroxy-3-methyl glutaroyl） quinic acid］ （32）［7］，欧 前 胡 素（imperatorin）（33），异欧前胡素（iaoimperatorin）［8］（34）。主要结构见图3。

图1 栀子果实中单萜及其苷类成分结构图

图2 栀子果实中二萜类成分结构图

1.4 其他类

栀子的茎叶及花中还含有芦丁（rutin）、栀子素A（gardeninA）、栀子素B（gardenin B）、异槲皮苷（isoquercitrin）等黄酮类成分和齐墩果酸、熊果酸、长春藤皂苷元、栀子花酸甲等三萜类成分。

图3 栀子中有机酸酯类成分结构图

2 药理作用及毒性研究

2.1 对消化系统作用

2.1.1 保肝作用 栀子对消化系统作用研究较多。京尼平苷对正常小鼠肝微粒体内CYP4502E1具有明

显的抑制作用，并能增强肝脏内谷胱甘肽还原酶（GR）以及谷胱甘肽-S-转移酶活性，对CCl4急性小鼠肝损伤具有保护作用，能抑制四氯化碳肝中毒小鼠血清中ALT和AST的活性，增加肝脏内GSH的含量［9］。对小鼠急性酒精性肝损伤同样有一定的保护作用［10］。苷元京尼平对D-半乳糖胺／脂多糖诱导的肝损伤的保护作用，可能与其抗氧化、抗凋亡和抑制NF-kβ的核移位和核磷酸化表达相关［11］。

2.1.2 利胆作用 实验研究发现栀子苷是栀子利胆的有效成分，以十二指肠给药，明显增加大鼠胆汁流量，改变胆汁成分（降低胆汁内胆固醇含量，增加胆汁内HCO3-浓度，但对胆汁酸、胆红素、Ca2＋量无显著影响），可能对阻止胆固醇结石的形成有一定的作用［12］。

2.1.3 其他作用 观察栀子苷对重症急性胰腺炎（SAP）家兔的影响时，SAP模型组造模后6h开始出现TNF-α、IL-6和血淀粉酶水平升高，血清Ca2＋水平降低；栀子苷预处理组各时点TNF-α、IL-6和血淀粉酶水平较对照组明显下降，血清Ca2＋水平较SAP模型组明显降低缓慢；光镜下可见SAP家兔的胰腺组织存在明显的变性、坏死等病理损伤，说明栀子苷预处理组胰腺病理损伤明显减轻；这可能解释为栀子苷能抑制TNF-α、IL-6在胰腺组织中的活化，从而下调细胞因子的表达，减轻重症胰腺炎家兔胰腺的损伤，对胰腺具有保护作用［13］。栀子乙醇提取物和其成分京尼平及熊果酸具有显著的抗胃炎和逆流性胃损失作用［14］。

2.2 对神经系统作用

2.2.1 抗脑缺血损伤作用 据报道栀子中环烯醚萜类成分具有神经系统作用，深入实验研究，探讨栀子苷对脑缺血作用环节保护作用时，发现栀子苷可阻抑脑缺血损伤后致炎因子TNF-a和IL-1β及血浆vWF的表达，显示出其抗缺血后血管内皮细胞损伤，在炎症病理环节具有阻抑脑缺血损伤级联反应的作用［15］。另有实验通过观察局灶性脑缺血过程中栀子苷、黄芩苷对不同时间脑组织MCP-1含量的影响，推测栀子苷的脑保护作用可能与降低脑缺血部位脑组织中MCP-1的表达，进而减少小胶质细胞活化和抑制单核巨噬细胞在损伤部位积聚等有关［16］。

2.2.2 抗焦虑作用 大鼠群体接触实验证实汉方KSS（Kamishoyosan）中栀子提取物和其中成分京尼平苷能剂量依赖性地延长大鼠群体接触时间，表明栀子和其中含有的京尼平苷具有抗焦虑活性［17］。

2.2.3 神经保护作用及抗痴呆作用 栀子提取物的水解产物京尼平具有抑制活化小神经胶质细胞产生的各种细胞毒性成分活性，提示京尼平具有神经保护作用［18］。在Aβ转基因果蝇模型的一个短期记忆检测试验中发现栀子中分离的6′-O-乙酰京尼平苷和反式6′-O-p-香豆酰基京尼平苷具有潜在的抗阿尔茨海默病作用［19］。

2.3 对心血管系统作用

2.3.1 抗动脉粥样硬化 有人通过体外实验研究发现栀子乙醇提取物能有效抑制TNF-α诱导的NF-kβ活性和粘附分子表达以及单核细胞和内皮的接触，从而可能用于动脉粥样硬化等脉管疾病的治疗［20］。另有实验研究表明藏红花酸能显著恢复高胆固醇家兔胸主动脉内皮舒张，有提高血管eNOS的活性，导致一氧化氮合成增加［21］；抑制血管紧张素Ⅱ诱导的血管平滑肌细胞增值和G（1）／S周期转换，可能与抑制细胞周期蛋白D1和激活CDKI p27kip1相关［22］。关于栀子中成分防止和治疗动脉粥样硬化的机理和成分确证研究有待进一步深入。

2.3.2 降血脂及抗血栓作用 栀子中的西红花苷及其代谢物藏红花酸明显具有抑制胰脂酶的活性，进而抑制脂肪和胆固醇的吸收，与其降血脂作用有关［23，24］。京尼平苷及其代谢产物京尼平能够影响体内血栓因子及血小板聚集，显著延迟生化反应中大鼠股动脉血栓闭塞时间，抑制磷脂酸酶的活性，达到抗血栓作用［25］。

2.3.3 降血糖作用 有实验多方面研究京尼平苷对糖尿病大鼠有明显的降血糖作用，栀子苷在200～400 mg·kg－1口服给药时，呈剂量依赖性的显著降低糖尿病大鼠的血糖、胰岛素和三酰甘油水平，进一步研究其机制时发现栀子苷能减少mRNA中糖原磷酸化酶和葡萄糖-6-磷酸酶的表达，降低免疫反应蛋白水平和酶活性［26］。

2.4 抗炎作用

栀子中所含化学成分结构多样，多种不同结构成分都具有明显的抗炎作用。实验评价西红花苷体内外的抗炎作用时，体外实验发现其能抑制COX-1和COX-2活性，体内的耳肿胀和足肿胀试验也证实其抗炎作用，进一步研究发现西红花苷在RAW 264.7细胞中能抑制前列腺素E2和NF-κB，说明西红花苷具有显著抗炎作用［27］。离体实验证明京尼平可有效抑制培养的大鼠脑胶质瘤细胞中LPS诱导的NO释放，降低肿瘤坏死因子α、白细胞介素β、前列腺素E2、细胞活性氧含量和NF-κB活性，也可抑制干扰素γ和β淀粉样变性所致的NO释放，在体大鼠脑部炎症实验也显示出京尼平可抑制小胶质细胞活性，显示出抗脑部炎症活性［18］。通过栀子水解物抗大鼠瘀斑实验，验证其中含有的京尼平可能是其抗炎成分，这可能是栀子外治扭挫伤痛的依据［28］。

2.5 抗氧化作用

栀子多种成分具有抗氧化作用。有实验通过建立体外培养的人脐静脉内皮细胞（HUVEC）氧化应激损伤模型，确认栀子苷能明显提高H2O2损伤的内皮细胞的存活率，提高细胞内超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）、一氧化氮合酶（NOS）活性，增加培养液中NO含量，降低细胞内活性氧簇（ROS）水平，减少H2O2，恢复血管内皮细胞增殖；显示出较强的抗氧化能力及内皮细胞保护作用［29］。另有实验研究表明京尼平抗炎和自由基清除作用明显，并且具有抑制血管增生和抑制NO生成作用［30］。采用自由基模型体系体外实验，表明栀子总皂苷具有良好的清除OH、O2的能力和抑制Cu2＋诱导的LDL氧化修饰的活性，而且与栀子总皂苷浓度呈正相关性，提示栀子总皂苷具有抗氧化的作用［31］。

2.6 抗肿瘤作用

栀子苷具有抑制亚致死量强度的X射线的致癌变作用，能减少高强度有害的X射线对细胞的伤害［32］。5-乙酰栀子苷在细胞基质粘附试验、伤口愈合实验和Bo·en小室实验中表现出对细胞粘附和运动能力的抑制作用，进一步研究发现其产生了对磷酸肌醇3激酶蛋白表达和细胞外信号调节激酶1、2（ERK1／2）磷酸化的抑制作用，同时对 NF-kβ，c-Fos，c-Jun表现出激活作用，表明5-乙酰栀子苷可有效抑制肿瘤细胞转移［33］。

2.7 抗病原体作用

栀子水提物及醇提物均对金黄色葡萄球菌、脑膜炎双球菌、卡他球菌等具有抑制作用。京尼平苷在体外对LPS具有直接的中和作用，并呈现出较好的剂量效应关系；同时可剂量依赖地抑制LPS刺激引起的 RAW264.7细胞的活化（TLR4和 TNF-αmRNA的表达下调，细胞因子 TNF-α的产生减少）；在体内可降低LPS血症模型动物血中的LPS水平；对致死剂量热灭活大肠埃希氏菌攻击的小鼠具有显著的保护作用，明确了京尼平苷是栀子拮抗细菌脓毒症的有效成分［34］。另外，研究发现栀子提取物T9具有明显的抑制单纯疱疹病毒复制作用，可能与其具有上调IFN-γmRNA表达有关［35］，这说明栀子在抗病毒方面存在研究意义。

2.8 其他

有报道栀子中栀子苷是栀子中治疗踝关节扭伤的潜在药效成分，其具体机制有待研究［36］；另有研究表明栀子苷通过上调去甲肾上腺素曝光正常的表皮黑素细胞的c-kit受体表达，调节黑色素干细胞因子和c-kit信号，促进黑素生成，用于寻常型白癜风的治疗［37］。

2.9 毒性研究

栀子是常用中药，对于其毒性研究已经引起关注，尽管有实验研究栀子毒性时，发现连续13周口服给予大鼠含有2.783%的栀子苷的栀子黄粉末（相当于 60 mg·kg－1·d－1），未发现任何严重的毒性反应［38］。大鼠单独给予京尼平后存在明显的急性毒性，而给予栀子提取物后，经剂量校正，同等剂量未见急性和亚急性毒性反应发生［39］；但另有探讨栀子不同化学部位的肝毒性作用时，连续3 d灌胃给予大剂量栀子的水提物、醇提物、栀子苷后，对结果分析得出 3.08 g·kg－1的水提物、1.62 g·kg－1的醇提物、0.28 g·kg－1的栀子苷均导致肝重增加，肝指数增大，ALT、AST活性增高，TBIL含量增加，光镜下可见明显的肝细胞肿胀、坏死，大量炎症细胞浸润等形态改变，提示栀子苷是栀子肝毒性的主要物质基础［40］。对栀子黄色素的肝毒性成分分析得出其主要毒性成分也是栀子苷［41］。栀子蓝和栀子黄作为食品色素，广泛应用，其毒性研究和栀子苷的剂量限制应该引起重视。

3 体内过程研究

对栀子提取物中栀子苷脂水分配系数和在小肠及其各部位的吸收动力学研究表明，栀子苷在正辛醇－水两相体系中logP为负值（logP＝－0.967 8），根据经典理论推测为吸收较差物质，口服不易吸收；栀子苷在大鼠小肠的吸收速率随浓度的增加而减小，提示药物的吸收机制除了被动扩散外，可能有主动转运和易化扩散因素，栀子苷在大鼠整段小肠内均有吸收，在十二指肠中吸收速率较大［42］。另有研究表明京尼平的Pka为6.3，在血浆和甲醇中的稳定性都很差，样品即时冷冻和经醋酸乙酯萃取及蒸发处理后，精密度和准确度符合统计要求。静脉注射京尼平苷后，京尼平硫酸盐的代谢物形式立即可在血浆中检测，而京尼平浓度快速下降，说明京尼平在肝脏极易硫酸化；口服京尼平后硫酸盐代谢形式很快出现，未检测到京尼平原型成分，京尼平在肝脏中快速而广泛地存在首过效应；通过大鼠蓝色鼻分泌物和尿液分析得出京尼平在体内能结合氨基酸而形成蓝色色素。大鼠口服京尼平苷或栀子提取物后，体内也主要以京尼平硫酸盐的代谢形式存在，血流中未检测到京尼平苷和京尼平原型成分；峰浓度出现不止1次，说明京尼平硫酸盐的体内过程可能存在肝肠循环；栀子水提物的吸收显著优于经剂量校正的京尼平口服，提示可能是由于京尼平苷在胃肠中分散良好，被肠部微生物逐步分解成京尼平后通过肠上皮细胞而渗透吸收［40］。大鼠口服西红花苷同样吸收不良，在肠道水解转化为西红花酸吸收，血浆中未检测到原型成分，主要通过粪便排泄；多剂量重复给予西红花苷未出现富集现象，提示西红花酸体内极易代谢［43］。目前栀子化学成分体内过程研究主要集中在其所含的单体成分上，关于栀子体内药效物质基础研究和特定疾病状态下栀子的入血成分群情况研究还有待深入。

4 结语

栀子是我国常用中药，在我国应用较多，应用范围较广。现代研究表明其化学成分结构多样，药理作用广泛。药理学研究主要集中在栀子的保肝利胆、解热镇静等功效。临床上主要用于治疗急性黄疸性肝炎、心血管疾病、扭挫伤等。随着研究的深入，将会发现栀子更多的新用途，栀子的医药和工业应用前景将会越来越广泛。

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*都晓伟，E-mail：duxiaowei＠hljucm.net

2010-05-27）