硫酸胍基丁胺的绿色合成工艺研究

叶珊珊王建伟叶露邹健锋单伟光

（1.浙江工业大学药学院，浙江 杭州310014；2.嘉兴市红日化工有限公司，浙江 嘉兴314004）

医药化工

硫酸胍基丁胺的绿色合成工艺研究

叶珊珊1王建伟1叶露1邹健锋2单伟光1

（1.浙江工业大学药学院，浙江 杭州310014；2.嘉兴市红日化工有限公司，浙江 嘉兴314004）

硫酸胍基丁胺是一种极具开发价值的戒毒类药物，市场运用前景广阔。本文以1,4-二溴丁烷与邻苯二甲酰亚胺钾为原料，经取代、胺解和胍基化等三步反应制得硫酸胍基丁胺，总收率为33.9%，产品含量99.5%。

硫酸胍基丁胺；1,4-丁二胺；O-甲基异脲硫酸盐

硫酸胍基丁胺有多种药理学活性[1]，是一种极具开发价值的戒毒类药物，市场运用前景广阔。近年来，国内外陆续有一些制备硫酸胍基丁胺的报道[2-4]。文献[2]报道了以1,4-丁二胺为原料，先对它进行单胺基保护，再使用1-硝基胍基-3,5-二甲基吡唑对另一个胺基进行硝胍基化，后经还原、脱保护、成盐，最终制得硫酸胍基丁胺，见图 1。该路线步骤多、收率低、成本高、不适合大规模的工业化生产。

文献[3]报道了以己二酸二乙酯为原料合成硫酸胍基丁胺，见图 2。该方法首先将己二酸二乙酯与水合肼反应制得己二酸二酰肼，再与亚硝酸钠反应得重氮盐，加热脱氮，生成1,4-二异氰酸酯丁烷，水解得到关键中间体1,4-丁二胺，然后再与S-甲基异硫脲硫酸盐反应制得硫酸胍基丁胺。此路线步骤过多，生产过程大量放氮，易爆炸，并且使用S-甲基异硫脲硫酸盐作为胍基化试剂不可避免产生气味难闻的烷基硫醇，对环境造成较大污染。文献[4]报道了以1,4-丁二胺为原料，使用S-甲基异硫脲硫酸盐作为胍基化试剂，同样也存在环境污染问题。

本研究团队在参考文献的基础上，设计开发出一条全新的硫酸胍基丁胺的绿色合成工艺，即以1, 4-二溴丁烷与邻苯二甲酰亚胺钾为原料，经取代、胺解和胍基化等三步反应制得硫酸胍基丁胺，见图3。该合成路线反应步骤短，同时用"清洁"的胍基化试剂O-甲基异硫脲硫酸盐代替S-甲基异硫脲硫酸盐，从根源上消除了传统生产工艺安全隐患大，"三废"污染严重等问题。新工艺具有操作简便、成本低、能耗小、"三废"排放少等优点，符合国家节能减排的产业政策，更适合工业化生产。

1 实验部分

1.1 试剂与仪器

本实验所用的试剂若无特别说明，均为市售CP或AR级，不经特别处理，直接使用。反应过程用薄层硅胶板（TLC）跟踪监测。熔点用WRS-1B型数字熔点仪测定，温度未经校正；红外光谱用Spectrum One(PerkinElmer)型红外光谱仪测定，溴化钾压片；紫外光谱用UV－2450紫外可见分光光度仪（日本岛津）测定；1H NMR用UNITY INOVA 400型核磁共振仪测定，TMS为内标；产品的相关物质及含量由Agilent 1200高效液相色谱仪测定。

1.2 实验步骤

1.2.1 1,4-二邻苯二甲酰亚胺丁烷（4）的制备

在500 mL的三口烧瓶中加入1,4-二溴丁烷（10.9 g，0.05 mol）、邻苯二甲酰亚胺钾（22.2 g，0.12 mol）和丙酮（200.0 mL），将反应液升温至回流，TLC跟踪反应完毕后（约4 h），抽滤，滤饼用去离子水（50.0 mL）洗涤2次，真空干燥，得白色晶体4（15.7 g，收率90.0%）。m.p：227.2~229.8℃；1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ 1.73~1.75（m，4H），3.72~3.73（m，4H），7.70~7.71（m，4H），7.82~7.84（m，4H）。

1.2.2 1,4-丁二胺（5）的制备

在250 mL三口烧瓶中加入1,4-二邻苯二甲酰亚胺丁烷（17.4 g，0.05mol)、40%甲胺水溶液（21.0 g，含甲胺0.27 mol）和乙醇（150.0 mL），升温至反应液呈黄色透明后，加浓盐酸（8.9 mL），继续回流5 h后反应结束。将反应液抽滤，滤液浓缩至略呈粘稠状，用氢氧化钠溶液（2 mol/L）中和至pH=7，然后用二氯甲烷（50.0 mL）萃取3次，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥2 h，抽滤，减压除去有机溶剂后，残余液常压蒸馏，收集158℃~160℃之间馏分，得到有腐烂气味的无色油状液体5（3.3 g，收率75. 5%）。1H NMR（400 MHz，D2O）δ 1.66~1.72(m，4H)， 2.96~3.00(m，4H)。

1.2.3硫酸胍基丁胺（1）的制备

在500 mL三口瓶中加入1,4-丁二胺（17.6 g，0.20 mol)、O-甲基异脲硫酸盐（30.7 g，0.25 mol）和水（200.0 mL），升温至30℃搅拌反应，TLC跟踪反应完毕后（约3 h），抽滤，滤液用25%的硫酸溶液调至pH=6，减压浓缩至粘稠透明油状，加入60%乙醇（100.0 mL）精制，0℃析晶4 h，抽滤，滤饼用乙醇（20.0 mL）洗涤，真空干燥，得白色固体1（22.9 g，收率50.2%，含量99.5%）。m.p：234.1℃~236.8℃；1H NMR δppm（400MHz，D2O）δ 1.52~1.62 (m，4H)，2.90（t，J=6.0 Hz，2H），3.11 （t，J=5.2 Hz，2H）；IR （KBr）：3373，3164，1665，1131 cm-1。

2 结论

新工艺以1,4-二溴丁烷与邻苯二甲酰亚胺钾为原料，经取代、胺解和胍基化等三步反应制得硫酸胍基丁胺，总收率为33.9%，产品含量99.5%。本工艺路线采用"清洁"试剂O-甲基异脲硫酸盐替代S-甲基异硫脲硫酸盐作为胍基化试剂，避免产生气味难闻、有毒、易造成环境污染的烷基硫醇，提高了合成工艺的"清洁度"。与传统工艺相比，新工艺反应条件温和、易控，反应步骤短、"三废"排放少，是一条较为绿色的合成工艺，适合工业化生产。

[1] (a)Satriano J,Matsufuji S,Murakami Y,et al. Agmatine suppresses proliferation by frameshift induction of antizyme and attenuation of cellular polyamine levels[J]. Journal of Biological Chemistry,1998,273(25):15313-15316; (b)ChoiY,Cho Y.Effectsofagmatine on polyamine metabolism and the growth of prostate tumor cells [J].J. Biochem.Mol.Biol.,1999,32(2):173-180. (c)Vargiu C, Cabella C,Belliardo S,et al.Agmatine modulates polyamine contentin hepatocytesby inducing spermidine/spermine acetyltransferase [J].European Journal of Biochemistry,1999, 259(3):933-938.(d)Dudkowska M,Lai J,Gardini G,et al. Agmatine modulates the in vivo biosynthesis and interconversion ofpolyamines and cellproliferation [J]. Biochimica et Biophysica Acta,2003,1619(2):159-166.(e) Kribben B,Heller J,Trebicka J,et al.Agmatine(decarbo xylated arginine),a modulator of liver cell homeostasis and proliferation[J].Naunyn-Schmiedebergs Arch Pharmacol,2004, 369(2):160-165.(f)Molderings G,Kribben B,Heinen A,et al. Intestinal tumor and agmatine (decarboxylated arginine)-Low content in colon carcinoma tissue specimens and inhibitory effect on tumor cell proliferation in vitro[J].Cancer,2004,101(4):858-868.(g)Wolf C,Bruss M,Hanisch B,et al.Molecular basis for the antiprolliferative effect of agmatine in tumor cells ofcolonic,hepatic,and neuronalorigin [J].Molecular Pharmacology,2007,71(1):276-283.

[2]Golding B,Mitchinson A,et al.Transactions:Organic and Bio-Organic Chemistry[J].Journal of the Chemical Society, 1999,(3):349-356.

[3]He H X,Zheng Z B,et al.Synthesis of Tritium and Deuterium Labelled Agmatine [J].Chinese Chemical Letters, 2006,17(5):587-590.

[4]李松,郑志兵,何红夏,等.氘和氚标记的胍丁胺及其在生化与医药研究上的应用:CN,1834085A[P].2005-03-14.

Green Process for the Preparation of Agmatine Sulfate

YE Shan-shan1,WANG Jian-wei1,SHAN Wei-guang1,YE Lu1,ZOU Jian-feng2
(1.College of Pharmaceutical Sciences,Zhejiang University of Technology,Hangzhou 310014,China; 2.Jiaxing Red Sun Chemical Industry Co.,Ltd.,Jiaxing 314004,China)

Agmatine sulfate is a detoxification drug with great development value and broad market foreground.It was synthesized with 33.9%overall yield and content of 99.5%by three-step reactions through substitution,aminolysis and Guanidine reaction from the starting materials:1,4-butylenedibromide and phthalimide potassium.

agmatine sulfate;1,4-butanediamine;O-methylisourea hemisulfate

1006-4184（2010）09-0005-03

2010-06-11

浙江省科技计划资助项目(2008C21038)。

叶珊珊(1984-)，女，浙江宁波人，硕士研究生，主要从事药物合成工作。