支气管动脉灌注化疗联合全身静脉化疗在中央型非小细胞肺癌中的应用

王季颖 蔡 勇

1 上海同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科3病区（200433）

2 上海同济大学附属上海市肺科医院放疗科（200433）

肺癌发病率近年来逐渐增高，是恶性肿瘤中居首位的死亡原因，其中非小细胞肺癌（non-small-cell-lung cancer，NSCLC）占肺癌发病率的80%以上。中央型NSCLC由于位置特殊，大多数患者确诊时已失去手术治疗机会，化疗成为综合治疗中的重要手段之一。但是单纯性静脉化疗缓解率有限，无法有效且迅速提高患者生活质量。近年来支气管动脉灌注（bronchial arterial infusion，BAI）化疗已被广泛地应用于肺癌中晚期治疗中，这部分患者的近期疗效得到了明显的改善，但是在远期疗效及总生存期上没有提高。本篇文章对同济大学附属上海市肺科医院87例中央型NSCLC患者进行回顾性研究，探讨BAI化疗联合全身化疗在中央型NSCLC治疗中的疗效及安全性。

1 资料和方法

1.1 病例资料

同济大学附属上海市肺科医院从2005年6月至2007年12月间经病理学或组织细胞学确诊为Ⅲb期至Ⅳ期的中央型NSCLC患者87例，ECOG评分：0～2分，未接受过其他治疗。具有CT可测量的客观病灶，血常规、肝肾功能及心脏功能基本正常。根据接受治疗方案的不同，将患者分为联合治疗组（BAI加全身化疗）和对照组（仅全身化疗）。联合治疗组34例，其中男性24例，女性10例；中位年龄64岁（41～76岁）；病理分类为鳞癌24例，腺癌1例，低分化癌9例；Ⅲb期19例，Ⅳ期15例。对照组53例，其中男性37例，女性16例；中位年龄66岁（47～77岁）；病理分类为鳞癌38例，腺癌8例，低分化癌7例；Ⅲb期24例，Ⅳ期29例，见表1。

1.2 治疗方法

联合治疗组：NVB 25mg/m2，d1 BAI给药；d8静脉给药，DDP 25mg/m2，d1 BAI给药，d2、3静脉给药。对照组：NVB 25mg/m2，d1、d8静脉给药，DDP 25mg/m2，d1、2、3静脉给药。每4周为1个疗程，共4个疗程。所有患者至少完成2个疗程。2个疗程后全面考评疗效（胸CT、骨ECT、脑MRI、腹部彩超），若发现疾病进展，或出现无法耐受的毒性反应则结束治疗。出现Ⅳ度毒性反应，治疗剂量减量25%。

采用改良Seldginger技术经一侧股动脉穿刺插入4～5F Cobra导管，选择性插入肺癌供血的支气管动脉内。经导管向肿瘤靶血管注入化疗药物。

表1 肺癌患者一般特征

1.3 疗效及毒性评价标准

疗效评定标准参照WHO标准，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）和进展（PD）。CR+PR为有效率（RR），CR+PR+SD为临床受益率（CBR）。近期疗效包括有效率，临床收益率和疾病进展时间（TTP），远期疗效评定包括1年存活率及中位生存时间（MST）。

毒性反应参照WHO标准，分为0～Ⅳ度。

1.4 统计学方法

采用SPSS13.0软件包进行统计学分析。有效率、疾病控制率和毒副反应的比较采用χ2检验，生存分析采用Log rank法，并绘制Kaplan-Meier曲线。影响生存的多因素分析采用Cox比例风险模型。

2 结 果

2.1 近期疗效

联合治疗组病例共34例，其中PR 21例，SD 9例，PD 4例，总有效率（RR）61.76%，临床受益率（CBR）88.23%。对照组病例共53例，其中PR 13例，SD 31例，PD 9例，总有效率（RR）24.52%，临床受益率（CBR）83.01%。联合治疗组RR与CBR均较对照组提高。RR有统计学意义（P=0.001）。较对照组，联合治疗组中位TTP延长了0.4个月（4.4和4个月，P＝0.04）。两组的疗效比较见表2。

表2 试验组和对照组近期疗效的比较

2.2 生存期

联合治疗组中位生存时间为10.9个月，1年生存率为38.23%（13/34）；对照组中位生存时间为11.1个月，1年生存率为39.62%（21/53），两组生存曲线之间的比较，无统计学上差异（P=0.977），见图1。

2.3 COX多因素回归分析

图1 联合治疗组和对照组生存曲线的比较

将患者的性别、年龄、组别、肿瘤病理类型、TMN分期、ECOG评分等因素纳入COX回归模型，进行统计分析，ECOG评分对预后有影响，其余性别、年龄、组别、组织学分型及TMN分期无统计学意义，见表3。

2.4 不良反应

联合治疗组和对照组的血液学毒性反应主要表现在血白细胞下降，Ⅲ度以上白细胞减少联合治疗组为4例，对照组7例。两组患者分别各有2例出现粒细胞减少性发热。非血液学毒性反应主要表现在恶心、呕吐等胃肠道反应。联合治疗组没有发生介入相关的异位栓塞及脊髓损伤等严重合并症。两组毒性反应比较没有统计学差异，见表4。

3 讨 论

肺癌是当今世界最常见的恶性肿瘤之一，病死率上升幅度居各类肿瘤之首，直接威胁人类健康。对于较大肿块的中央型NSCLC由于位置特殊，多数一经发现已为Ⅲ期或Ⅳ期病例，失去手术治疗机会。中央型NSCLC病变位于近端支气管，由于肿瘤阻塞近端支气管导致阻塞性肺炎或肺不张，最终使远端肺组织功能丧失，致患者生活质量严重下降和生存时间缩短。根据2008年NSCLC临床实践指南，化疗仍是这类患者主要的治疗手段之一。但由于肿块较大，且全身化疗因静脉给药，肝脏分解作用等使肿瘤局部药物浓度低，影响其疗效。

随着现代影像设备和介入器械的发展，BAI介入治疗作为一种局部治疗的手段而在临床上得到一定范围的应用，由于其肿瘤内药物浓度高、创伤小、见效快等特点，取得了很好的近期疗效[1-3]，缓解率高于普通化疗，患者临床症状好转，从而提高患者生活质量。

BAI化疗对于中晚期NSCLC患者的近期疗效已经得到广泛认可，但是其远期疗效方面的研究报道却不多。中山大学肺癌研究中心对此所作的荟萃分析中指出BAI在延长生存期等方面，并未获得肯定的结果[4]。分析其原因，一方面相关研究文献不多，另一方面中晚期NSCLC被认为是一种全身性疾病，病变受累范围大，多侵犯肺门、纵隔淋巴结，血管，胸膜，且有远处脏器转移，加之肿瘤血管复杂，仅局部化疗是不够的，全身情况难以控制，还必须配合全身化疗提高化疗效果。综合治疗已经是我们目前肺癌的主要治疗模式。本次研究将全身化疗与局部BAI治疗结合起来，希望既能通过介入治疗来迅速缓解症状，又能结合全身化疗来提高远期疗效；既能提高患者生存质量，又能延长患者生存期，寻求该类患者的个体化治疗方案。

NVB是细胞周期特异性抗肿瘤药物，通过诱导有丝分裂微管解聚，阻止细胞分裂于有丝分裂中期，导致进入间期或下一分裂周期的细胞凋亡[5]。Le Chevalier等[6]研究报道确立了NP方案为晚期NSCLC的标准治疗方案。TAX326研究中NP方案一线治疗晚期NSCLC的RR为24.5%，中位肿瘤进展时间为3.1个月[7]。本次研究采用NP方案，单纯NP静脉化疗有效率为24.52%，与TAX326报道的结果非常接近。联合治疗组RR与CBR均较对照组提高（61.76%和24.52%；88.23%和83.01%）。其中联合治疗组的有效率明显较对照组提高，（P=0.001），该组患者的临床症状也明显获得缓解，包括咳嗽、咳痰、咯血、胸痛、胸闷等症状，生活质量提高。中位TTP两组相当，未获得统计学差异。

表3 预后多因素COX回归分析

表4 两组不良反应比较

从生存上看，联合治疗组与对照组的中位生存期分别是10.9和11.1个月），1年生存率分别为38.23%和39.62%，无明显差异。COX多因素回归分析结果表明ECOG评分（P＝0.020）是影响本次研究患者预后的独立因素。由此可见，通过联合全身静脉化疗，BAI化疗摆脱了自身局限性，提高了远期疗效。

在不良反应方面，联合治疗组并没有增加不良反应的发生率，两组患者的各项毒副反应发生率没有统计学差异，有较好的耐受性。本次研究中联合治疗组患者没有发生严重的介入治疗相关的合并症，该项治疗手段是安全的。

综上所述，BAI化疗联合全身化疗在中央型NSCLC患者的治疗中不仅能提高近期疗效，而且也弥补了远期疗效差的不足。二者联合具有互补作用，但不增加不良反应。目前，提高患者生活质量，延长患者生存期是NSCLC治疗的首要目标。综合治疗，个体化治疗是主要治疗模式。BAI治疗以及全身化疗已经广泛地运用于肺癌的治疗。但是针对中央型NSCLC这一特殊群体，单一地运用任何一项治疗都有其局限性。将二者结合起来，能进行优势互补，最大限度地发挥抗肿瘤作用，服务于患者，值得进一步研究以求推广应用。

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[3] 张电波,肖湘生,欧阳强,等.碘油化疗栓塞术治疗支气管肺癌的临床研究[J] .临床放射学杂志,2001,20(10)：796-798.

[4] 钟文昭,吴一龙,谷力加,等.中晚期非小细胞肺癌支气管动脉灌注化疗的Meta分析[J] .循证医学,2002,2(2)：67-70.

[5] Manoni A,MarinO A,Sperandi F,et al.Multicentre randomized phaseⅢ study comparing the same dose and schedule of cisplatin plus the same schedule of vinorelbine or gemcitabine in advanced non small cell lung cancer[J] .Eur J Cancer,2005,41(1)：81-92.

[6] Le Chevalier T,Brisgand D,Douillard JY,et al.Randomized study of vinorelbine and cisplatin versus vindesine and cisplatin versus vinorelbine alone in advanced non-small-cell lung cancer：results of a European multicenter trial including 612 patients[J] .J Clin Oncol,1994,12(2)：360-367.

[7] Fossella F,Pereira JR,von Pawel J,et al.Randomized,multinational,phase Ⅲ study of docetaxel plus platinum combinations versus vinorelbine plus cisplatin for advanced non-small-cell lung cancer：the TAX 326 study group[J] .J Clin Oncol,2003,21(16)：3016-3024.