不同剂量西地那非术后治疗婴幼儿先天性心脏病合并肺动脉高压的临床研究

马 超 孟保英 王元祥 彭 乐 赵春玉 张 青 潘晓兰 王 涛

广东省深圳市中国医科大学深圳儿童医院心血管中心（518026）

西地那非（sildenafil）是近年发现的一种强效的治疗肺动脉高压（pulmonary artery pressure，PAP）的新药，它能高选择性引起肺血管平滑肌松弛，扩张肺血管，但有关西地那非的用药剂量和方案还都处于尝试使用的阶段。本文应用不同剂量西地那非治疗婴幼儿先天性心脏病术后肺动脉高压，旨在探讨临床不同剂量的疗效及不良反应，以便能制定婴幼儿最佳用药方案，减少并发症的发生。

1 材料与方法

1.1 临床资料与分组

选择2008年1月至2009年10月间在中国医科大学深圳儿童医院心血管外科就诊，年龄为45d～3岁，经心脏彩超检查诊断为先天性心脏病病合并重度肺动脉高压，然后接受右心导管检查，确诊为重度肺动脉高压的患者 （mPAP＞46mmHg，mSAP＞10WOOD单位，mPAP/mSAP＞0.75）128例，心脏畸形为单纯巨大室间隔缺损VSD（VSD直径/主动脉内径＞1）68例、VSD合并动脉导管未闭PDA 21例，VSD合并主动脉弓缩窄或离断8例，右室双出口DORV 13例，完全性肺静脉异位引流TAPVC 8例，房室间隔缺损AVSD 10例。按用西地那非剂量分为4组（32例/组）：0.3mg/kg组（A组）、0.6mg/kg组（B组）、1.2mg/kg组（C组），1.8mg/kg组（D组），4组患儿年龄、体质量、性别、疾病、肺动脉高压程度均可匹配。

1.2 研究方法

表1 患者口服西地那非治疗前后不同时间段各检测指标结果对比

1.2.1 药物和用法

枸橼酸西地那非（辉瑞公司生产的枸橼酸西地那非片），自术后6h起鼻饲西地那非，停呼机机后直接口服，每隔3h一次，次日改为4h一次，观察有明显不良反应后及时采取措施，调整剂量。每日延长1h直至8h一次，长期维持至术后1个月（所有患儿用此药期间均未服用其他任何降压药物）。

1.2.2 观察指标

观察用药后患儿的一般情况、是否有不良反应，连续记录四组给药前（T0）、给药后3、7和14d体动脉压、肺动脉压、动脉血氧饱和度、氧合指数（oxygenation index，OI）。

1.2.3 测量方法

手术中置右心导管检查测体动脉压（body arterial pressure，BAP）、肺动脉压（pulmonary artery pressure，PAP）、动脉血氧饱和度（oxygen saturation of arterial blood，SaO2），导管检查过程中采取各部位血液标本，做血气分析测氧合指数（oxygenation index，OI）。

术后1个月复查：袖带法测量体循环血压，用彩色多普勒超声心动图检查示肺动脉压力，记录肺动脉的血流频谱，测量右心室射血前期（RPEP）、肺动脉血流加速时间（ACT）、右心室射血时间（RVET），根据肺动脉多普勒频谱法计算肺动脉收缩压SPAP=-3.372+36.58×RPEP/RVET，肺动脉舒张压DPAP=-3.007+21.779×RPEP/RVET，肺动脉平均压（MPAP）=-3.315+26.621×RPEP/RVET[1]。

1.3 统计学处理

采用SPSS 13.0进行统计分析，所有数据用均数士标准差（±s）表示，组间均数采用t检验，同组治疗前后比较用配对t检验，P＞0.05表示差异不显著，无统计学意义；P＜0.05表示显著差异，P＜0.01表示差异极其显著。

2 结 果

128例患儿均在体外循环下行心内直视心内畸形矫治术后应用西地那非，A组和B组无明显不良反应； 4例C组（12.50%）和11例D组（34.38%）患儿服药3d后出现面部潮红、乏力、思睡、咳嗽，无低血压病例，其中C组3例和D组2例继续用原剂量药后均尚能耐受，症状未予治疗自行缓解，渐消失；余下的C组1例和D组9例继续原剂量用药观察至第7天，不良反应无缓解，调整剂量至0.6mg/kg（B组剂量）后，不良反应渐消失。所有患儿均恢复顺利，痊愈出院，相关检测指标见表1。用药1个月后彩色多普勒超声复查，各组患儿肺动脉压力明显下降，外周血压变化不大，具体数值见表2，出院后随访患儿皆生长发育良好。

3 讨 论

肺动脉高压是左向右分流型先天性心脏病（congenital heart disease，CHD）常见且严重的并发症，随着人们对PAH研究的深入，部分失去手术治疗机会的CHD患者在给予降低肺动脉压力药物治疗后可以获得手术根治心脏畸形的目的。此外，部分动力型肺动脉高压患者虽然矫治心脏畸形后肺动脉压力显著降低，但由于肺血管已经发生损伤和病变，术后肺动脉阻力不下降或继续上升的可能性也越大，心脏修补术后恢复不理想，晚期生活质量极差，生存年限极短。这类患者在围手术期和矫治术后使用降肺动脉压力药物对防止PAH进展和延缓寿命均具有关键作用。

研究[2-4]表明，磷酸二酯酶（PDE）的同工酶5-PDE主要存在于肺血管，与环磷酸鸟苷（cGMP）结合，能特异性水解cGMP，而cGMP是通过NO参与调节血管和平滑肌舒张的第二信使，5-PDE抑制剂能够高选择性地提高肺血管平滑肌的cGMP浓度，通过激活蛋白激酶G，增加K+通道的开放，使细胞膜超极化，抑制Ca2+内流，导致细胞内钙浓度减低，使平滑肌细胞松弛和血管舒张，降低肺动脉压力，枸橼酸西地那非就是一种5-PDE抑制剂，能扩张肺血管平滑肌，降低肺血管阻力增加心排血量，也能预防停用NO后肺动脉高压的反弹[5]，对体循环动脉血压无明显影响[6]，本研究结果表明（表1～表2）：不同剂量用药3d后，各组所有患儿的肺动脉高压均有明显改善（P＜0.05），动脉血氧饱和度有明显升高（P＜0.05），但体动脉收缩压在用药前后的改变没有统计学意义（P＞0.05）。

表2 患者口服西地那非治疗1个月复查结果比较

西地那非用于治疗婴幼儿肺动脉高压已经为国内外许多专家所认可[7-9]，但有关西地那非的用药剂量和方案还都处于尝试使用的阶段。本研究结果显示（表1），0.3mg/kg组（A组）、0.6mg/kg组（B组）在用药3d后的降压效果与1.2mg/kg组（C组）、1.8mg/kg组（D组）比较差别有统计学意义（P＜0.05），但7d（表1）直至1个月后超声复查（表2）的疗效比较中，4组之间的差别均没有统计学意义（P＞0.05），表明短期内高剂量比低剂量的西地那非的疗效明显，但长期应用的降压效果是一致的。

本研究观察的患儿不良反应：4例C组（12.50%）和11例D组（34.38%）患儿服药3d后出现面部潮红、乏力、思睡、咳嗽，但无低血压病例，其中C组3例和D组2例继续用原剂量药后均尚能耐受，症状未予治疗自行缓解，渐消失；余下的C组1例和D组9例继续原剂量用药观察至第7天，不良反应无缓解。虽然短期无严重不良反应，但不良反应的具体机制及其远期影响仍需进一步探讨和长期随访观察。本文作者建议在婴幼儿临床用药时从小剂量（0.3mg/kg）开始，给药间隔经验性的延长，7d后临床症状改善不明显者，可以用到1.2mg/kg，降压效果仍然不理想时，可以考虑换其他的降压药物。

西地那非对治疗心脏手术后婴幼儿肺动脉高压是乐观的，但临床经验仍较少，尚需药物试验和大规模的随机对照研究，以确认西地那非在婴幼儿用药中的安全性、疗效与剂量，同时更需要深入研究其单一使用及与其他药物联合使用效果比较、长期使用效果、毒副作用、耐药性等问题。

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