2-巯基-5-甲氧基咪唑并[4,5-b]吡啶的合成

阎 峰, 刘田宇, 樊凯奇, 关 瑾

(沈阳化工大学应用化学学院,辽宁沈阳 110142)

2-巯基-5-甲氧基咪唑并[4,5-b]吡啶的合成

阎 峰, 刘田宇, 樊凯奇, 关 瑾

(沈阳化工大学应用化学学院,辽宁沈阳 110142)

以 2,6-二氯吡啶为原料,经过硝化、氨解、甲氧基取代、还原和环化 5步反应制得泰妥拉唑重要中间体 2-巯基-5-甲氧基咪唑并[4,5-b]吡啶,总收率达 40.2%.通过红外光谱、核磁共振氢谱对部分中间体及最终产品的结构进行表征,证明结果正确.

2-巯基-5-甲氧基咪唑并[4,5-b]吡啶; 泰妥拉唑; 中间体; 合成

自 21世纪以来,人类社会进入了高速发展的年代.人们生活方式的改变,工作节奏的变化,都大大地增加了消化性溃疡的发病率,消化性溃疡病已成为一种常见病和多发病,总发病率约占人口的 15%以上,并且还有上升的趋势.

泰妥拉唑 (tenatoprazole)是由日本的东京田边、三菱公司和北陆制药公司联合研制开发的一种新型胃 H+/K+-ATP酶抑制剂(即质子泵抑制剂),临床上主要用于治疗胃溃疡、十二指肠溃疡和反流性食管炎等[1].2-巯基-5-甲氧基咪唑并[4,5-b]吡啶是合成泰妥拉唑的重要中间体,也是合成含有咪唑并吡啶、三唑吡啶等结构的具有生物活性化合物的重要中间体[2].

关于 2-巯基-5-甲氧基咪唑并 [4,5-b]吡啶的合成相关报道很少,已有的合成方法中主要有以下 3种.方法 1[3]:以 2,6-二氯-3-硝基吡啶为原料,经过氨解、还原、环化、甲氧基化得到目标产物.反应过程中需要使用到危险品金属钠,且原料不易购得,不适于工业化.并且甲氧基取代放在最后不是很合理.方法 2[4]:以 2-氨基-3-硝基-6-甲氧基吡啶在甲醇中经钯催化还原,硫氰化钾和二硫化碳关环巯基化制得产物.此路线制得的产品纯度和收率均很高,但是原料 2-氨基-3-硝基-6-甲氧基吡啶难以获得,还原时所使用的金属钯价格较高.方法 3[5]:以 2,6-二氯吡啶为起始原料,经过硝化、氨解、甲氧基取代、还原、环合制得目标产物.该反应步骤较多,收率较低.本文在原有合成方法的基础上参考文献[6-7]以 2, 6-二氯吡啶为原料,经过 5步反应制得目标产物,并进行改进.其中文献报道氨解是在乙醇的溶液中通入氨气来制得 2-氨基-3-硝基-6氯吡啶(化合物 4),本文改用无水乙醇做溶剂滴加氨水进行反应,操作简单,收率较高.甲氧基取代反应中文献用四氢呋喃作溶剂,与甲醇钠反应制得 2-氨基-3-硝基-6-甲氧基吡啶 (化合物 5),本文改用甲醇为溶剂,与自制甲醇钠溶液进行反应收率较高.两步收率达 74.7%.(文献[6]收率:67%).本文对影响硝化,氨解,甲氧基化和关环反应的关键反应条件进行了优化考察,得到比较适宜的反应条件,使反应收率有所提高.具体合成路线为:

1 实验部分

1.1 试剂和仪器

2,6-二氯吡啶(质量分数为 99%,上海邦成化工有限公司),其余所用药品及试剂均为市售分析纯.

NEXUS 470 FT-IR红外光谱测定仪,RE 52-99型旋转蒸发仪,XT4A显微熔点测定仪,ZF8三用紫外分析仪,ARX 300型 300 MHz核磁共振仪.

1.2 合成方法

1.2.1 2,6-二氯-3-硝基吡啶(化合物 3)的合成

250 mL的三口烧瓶中加入 20 mL浓硫酸和7.4 g(0.05 mol)2,6-二氯吡啶 (化合物 2),完全溶解后再缓慢滴加 20 mL混酸 (V(发烟硝酸)∶V(浓硫酸)=1∶1),滴加完毕后缓慢升温至 110℃,保温反应 8 h,TLC分析确定反应终点 (V(环己烷)∶V(乙酸乙酯)=2∶1).冷却到室温将反应物缓慢倒入 100 mL冰水中,析出大量白色固体,用质量分数为 1%的稀氨水洗至中性,干燥得浅黄色固体 7.5 g,产率 77.7%.mp:61～62℃(文献[8]mp:61℃).I R(KBr,cm-1):3 062(==C—H伸缩振动),1 566、1 526、1 414(氮杂环C==C与C==N伸缩振动),985,797(氮杂环 CH变形振动),1 344、1 526(N—O对称伸缩振动,N—O不对称伸缩振动),1158(==C—Cl伸缩振动).

1.2.2 2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶(化合物4)的合成

250 mL的三口瓶中加入化合物 3(2 g,10.4 mmol)和 50 mL无水乙醇,搅拌使其溶解,滴加质量分数为 15%的氨水 35 mL.滴加完毕回流反应 8 h,TLC分析确定反应终点 (V(环己烷)∶V(乙酸乙酯)=2∶1).冷却,抽滤,水洗至中性,干燥得黄色固体 1.6 g,收率 84.2%,mp: 198～200℃(文献[9]mp:199℃).IR(KBr, cm-1):3 442,3 348(N—H伸缩振动),1 631, 1 595(N—H弯曲振动),1 256(芳香伯胺 ==C—N伸缩振动),1 560,1 476,1 382(氮杂环 C==C与C==N伸缩振动,813,772(氮杂环 C—H变形振动),1 343、1 560(N—O对称伸缩振动,N—O不对称伸缩振动),1 000(==C—Cl伸缩振动).

大多旅游开发者为了寻求最大的经济利益，盲目开发旅游资源，没有考虑到旅游地的承受能力与植被的恢复能力等。这种开发方式已经对旅游地自然环境造成了破坏。

1.2.3 2-氨基-3-硝基-6-甲氧基吡啶(化合物 5)的合成

100 mL的三口烧瓶中加入化合物 4(2 g, 0.01 mol)和无水甲醇,加热至回流,缓慢滴加甲醇钠的甲醇溶液,保温 2 h,TLC分析确定反应终点(V(环己烷)∶V(乙酸乙酯)=2∶1).减压蒸馏除去甲醇,加入水析出固体,抽滤,滤饼用水洗至中性,晾干得亮黄色固体 1.5 g,收率82.4%, mp:171～173℃(文献[10]mp:172℃).

1.2.4 2-巯基-5-甲氧基咪唑并 [4,5-b]吡啶(化合物 1)的合成

在 250 mL三口烧瓶中加入 1.5 g 2-氨基-6-甲氧基-3-硝基吡啶 (0.008 9 mol)和无水乙醇 60 mL、氯化亚锡 5.84 g、浓盐酸 20 mL.开始升温60℃反应 4 h.冷却至室温,用质量分数为20%的氢氧化钠溶液调 pH值至 7～8,析出大量白色沉淀,抽滤,用乙醇清洗滤饼至滤嘴无色为止.合并滤液装入另一 250 mL的三口烧瓶中,加入 4 mL的二硫化碳,1.11g(0.016 8 mol)氢氧化钾(质量分数为 85%),2 mL蒸馏水 .溶液呈紫红色,升温至回流反应 5 h.冷却至室温,旋蒸脱溶,之后用 6 mol/L的盐酸调 pH值至2～3析出大量固体,抽滤,滤饼经乙醇-水重结晶得土黄色固体1.2 g.最终经硝化、氨解、甲氧基取代、还原和环化 5步反应制得目标产物,总收率达40.2%.mp: 233～235℃(文献[11]mp:234～236℃).I R(K Br, υ/cm-1):3 049,1 624,1 501,1 451,1 379,1 261,1 127,1 063,1 015,824,591,541;1H-NMR(DMSO, δ):3.806(s,3H,OCH3),6.564(d,1H,pyridine), 7.444(d,1H,pyridine),12.509(s,1H,NH), 12.953(s,1H,NH).

1.3 产物的结构表征

图 1为合成 2-巯基-5-甲氧基咪唑并 [4,5-b]吡啶的红外光谱图.

图 2为合成 2-巯基-5-甲氧基咪唑并 [4,5-b]吡啶的1H-NMR谱图.从图 2可以看出:在芳环巯基氢原子化学位移的 3～4范围内没有相应的信号出现,而在咪唑氮上氢原子的化学位移范围有2个氢原子的吸收峰,分别为12.509和12.953.这种情况表明:目标化合物通过互变异构反应,主要以硫酮异构体的形式存在[12].因此,可确定咪唑环双键与巯基是一个互变结构,见下式:

图 1 2-巯基-5-甲氧基咪唑并[4,5-b]吡啶的红外光谱图Fig.1 I R spectra of 2-mercapto-5-methoxyimidazo[4,5-b]pyridine

从图 2还可以看出:δ=12.953和δ=12.509的信号峰分别对应巯基上质子 1和咪唑环上质子2的化学位移,δ=7.432和δ=6.547处有 2个裂分的信号峰分别对应吡啶环上质子 3和质子 4的化学位移,δ=3.806的信号峰对应甲氧基上甲基质子5的化学位移,它们的峰面积之比约为1∶1∶1∶1∶3,与产物分子中对应质子数的比例一致.

图 2 2-巯基-5-甲氧基咪唑并[4,5-b]吡啶1H-NMR谱图Fig.21H-NMR spectra of 2-mercapto-5-methoxy imidazo[4,5-b]pyridine

2 结果与讨论

2.1 硝化反应条件的确定

硝化反应采用质量分数为 86%的发烟硝酸和质量分数为 98%的浓硫酸作为硝化试剂,主要考察发烟硝酸的用量和温度对产品品质的影响,结果见表 1和表 2.通过薄层色谱跟踪检测反应进程,取得适宜的硝化反应条件.

表 1 发烟硝酸用量对反应结果的影响Table 1 Effect of amount of fuming nitric acid on yield of reaction

从表 1数据可以看出:发烟硝酸的用量对反应和后处理有很大影响,发烟硝酸用量过少则硝化反应不完全,发烟硝酸用量过多则产生过多的废酸,造成环境污染及浪费.发烟硝酸与原料2,6-二吡啶的摩尔比以 2.38∶1为宜.实验证明:硝酸用量继续增加,收率变化已不明显,而硝酸用量减少,会对吡啶环的亲核取代反应有影响,从而使反应不完全,导致产品不纯.由表 2可知:反应温度过低则反应速度慢,不完全;而反应温度过高会有二硝化物的副产物产生,使收率下降.所以比较适宜的硝化温度为 105～110℃间.

表 2 温度对反应收率的影响Table 2 Effect of temperature on yield of reaction

2.2 氨解反应条件的确定

由于受 3位硝基的影响,所以 2位的氯活性较高,易被氨解.但氨解反应对温度较为敏感,在此主要考察温度对反应结果的影响.通过预实验确定n(2,6-二氯-3-硝基吡啶)∶n(质量分数25%的氨水)=1∶12.8为最佳摩尔比.在此条件下考察反应时间对收率的影响,结果见表 3.

表 3 时间对反应收率的影响Table 3 Effect of time on yield of reaction

从表 3可以看出:反应时间过短则反应不完全,收率偏低;而反应时间过长则会有副产物产生,收率降低,造成浪费.所以反应时间为 8 h最佳.

2.3 甲氧基取代反应条件的确定

甲醇钠用量对反应的影响见表 4.从表 4可看出:甲醇钠的用量过低则反应不彻底,甲醇钠的用量过大则会有副反应发生,且收率降低.所以化合物 3与甲醇钠的摩尔比为 1∶1.25最佳.

表 4 甲醇钠的用量对反应结果的影响Table 4 Effect of amount of sodium methoxide on yield of reaction

3 结 论

(1)硝化反应的最佳条件是以发烟硝酸和浓硫酸作为硝化试剂.确定发烟硝酸与 2,6-二吡啶的摩尔比为 2.38∶1,硝化反应的温度为105～110℃之间,收率为 77.7%.

(2)氨解反应最佳时间 8 h,收率 84.2%.

(3)甲氧取代的最优条件是n(化合物 3)∶n(甲醇钠)=1∶1.25,收率为 82.4%.

(4)环化反应在碱性条件下用二硫化碳替代黄原酸钾,降低成本.两步总收率74.5%.

综上所述,以 2,6-二氯吡啶为原料,经硝化、氨解、甲氧基取代、还原和环化 5步反应制得2-巯基-5-甲氧基咪唑并[4,5-b]吡啶,总收率达40.2%.最终产品的结构通过红外光谱、核磁共振氢谱进行表征,证明结果正确.

[1] O hta S,A rai S,Im ai Y,et al.NSA ID U lcer(H Pylori,Treatm ent Prevention)[J].N ippon Rinsho, 2004,62(3):505-511.

[2] Panetta Jill A nn.A ryl-substituted Rhodanine D erivatives:USA,5356917[P].1994-10-18.

[3] V on Bebenburg W,Gunther S,Kurt T.U ber Substituierte Polyam inopyridine[J].Chem iker-Zeitung: Sonderdruck,1979,103(12):387-399.

[4] N agam atsu Yasuhiro,Yam ashita Setsuo.Preparation ofIm idazole Derivativesby Cyclozation:Japan, JP9241259[P].1997-09-16.

[5] 李庶心,赵砚谨,郭金华.一种拉唑类化合物及其制备方法与应用:中国,CN1453278[P].2003-11-05.

[6] 赵冬梅,王庆河,王春辉,等.抗溃疡药泰妥拉唑的合成[J].中国药物化学杂志,2006,74(6):360-362.

[7] N aoto M,Haruki T,Kenichi I,et al.Im idazo[4,5-b]pyridine Compounds and Pharm aceutical Compositions Containing Sam e:USA,4808596[P].1989-02-28.

[8] Joseph L,Kennrth K L.Aprotic N itration()of2-Halo and2,6-dihalopyridines and Transfernitration Chem istry of Their N-nitroprridinium Cations[J].J O rg Chem,1991,56(9):3006.

[9] Choi Y M,Kucharczyk Norbert,Sofia R D.A N inestep Synthesis of[14C]FlupirtineM aleate Labeled in the Pyridine Ring[J].Journal of Labelled Compounds and Radiopharm aceuticals,1987,24(1): 1-14.

[10]Junggren,U K,Sjoestrand S E.Gastric A cid Secretion Inhibiting Substituted 2-(2-benzim idazolyl) pyridines,Pharm aceutical Preparations Containing them and M ethod for Inhibiting Gastric A cid Secretion:USA,4255431[P].1981-03-10.

[11]M inoru U,Seiji M,M asatoshi C,et al.Benzim idazolyl-thio-tetrahy-droquinolines and A nti-peptic U lcerCompositionsContaining the Sam e:USA, 4738970[P].1988-04-19.

[12]程国林,戴立言.泰妥拉唑的合成新方法研究[D].浙江:浙江大学,2007.

Study on the Synthesis of 2-Mercapto-5-methoxy im idazo[4,5-b]pyridine

YAN Feng, L IU Tian-yu, FAN Kai-qi, GUAN Jin
(Shenyang U niversity of Chem ical Technology,Shenyang110142,China)

In this paper,2-m ercapto-5-m ethoxy im idazo[4,5-b]pyridine was synthesized from2,6-D ichloropyridine by substitution,nitration,amm oniation,oxidation,reduction and cyclization,and the total yield was40.2%.The structures of the interm ediates and the target product w ere prim arily identified by IR and1H-NM R.

2-m ercapto-5-m ethoxyim idazo[4,5-b]pyridine; tenatoprazole; interm ediate; synthesis

O621.3

A

1004-4639(2010)04-0299-04

2009-12-31

辽宁省自然科学基金资助项目(20092055);沈阳市科技局资助项目(1063307-1-03)

阎峰(1965-),男,辽宁沈阳人,教授,博士,主要从事精细化学品及精细有机合成方面的研究.