肌醇硫酸酯铝对胃溃疡大鼠黏膜保护作用的研究

刘 晶 ，何学军 ，丁亚军 ，林 娜 ，舒 斌

（1.南京工业大学江苏省药物安全性评价中心，江苏南京 210009；2.南京工业大学制药与生命科学学院，江苏南京 210009）

胃溃疡是指发生于贲门与幽门之间的炎性坏死性病变。机体的应激状态、物理和化学因素的刺激、某些病原菌的感染都可引起胃溃疡。临床上导致胃溃疡的诱因甚多，病程亦长短不一。本文采用急、慢性胃溃疡模型，探讨肌醇硫酸酯铝对胃溃疡大鼠黏膜的保护作用。

1 材料与方法

1.1 实验材料

1.1.1 动物 SD大鼠120只，清洁级，雌雄各半，体重200～220 g，由南京军区总院实验动物中心提供，合格证号：SCXK（苏）2005-31。大鼠雌雄分开，每5只饲养于一个不锈钢悬吊饲育笼内。动物室温度：（23±3）℃，湿度：（55±15）%。

1.1.2 药物和试剂 肌醇硫酸酯铝，江苏省吴中苏医药开发有限公司生产，批号：050928；0.5%羧甲基纤维素；戊巴比妥钠；乙酸。

1.2 实验方法

1.2.1 剂量设计 低剂量组采用拟临床人用量的5倍（100mg/kg），中剂量组采用拟临床人用量的20倍（400 mg/kg），高剂量组采用拟临床人用量的80倍（1 600 mg/kg）。以胃黏膜保护剂多司马酯及质子泵抑制剂奥美拉唑作为阳性对照药。多司马酯采用拟临床人用量的20倍（400 mg/kg），奥美拉唑采用拟临床人用量的20倍（12 mg/kg）

1.2.2 分组 先按体重分群，再随机分组，每组10只。动物用黄色标号。

1.2.3 样品配制及给药方法 用0.5%羧甲基纤维素稀释至所需浓度，给药体积为1 ml/100 g体重。采用口服灌胃给药。

1.2.4 抗急性胃溃疡实验 操作步骤：给药前禁食36 h，自由饮水，给药2 h后在戊巴比妥钠麻醉及无菌条件下打开腹腔，结扎幽门，醒后禁食、禁水，单笼饲养。术后16 h，打开腹腔，用注射器抽吸胃液，收集并以3 000 r/min离心25 min，取上清测定胃液总量后保存备用。

观察指标：①胃液量（离心分离的上清液毫升数）；②pH值测定；③胃蛋白酶活性测定（Mett毛细管法）；④游离盐酸和总酸度测定；⑤胃溃疡指数，溃疡面积计算公式为S=1/4DLDSπ（DL为长轴长度，DS为短轴长度），其面积总和即为溃疡指数；⑥溃疡抑制百分率=（空白组溃疡指数-给药组溃疡指数）/空白组溃疡指数×100%。

1.2.5 抗慢性胃溃疡实验 操作步骤：将大鼠以戊巴比妥钠腹腔注射进行麻醉，打开腹腔，将内径5 mm、长30 mm的玻璃管垂直置于胃体前部浆膜面，管内加入0.2 ml冰乙酸，1.5 min后用棉签蘸出乙酸，缝合手术切口，术后正常饮食，连续给药12 d后取胃黏膜，观察溃疡面积。

1.3 统计学方法

用SPSS 13.0统计软件对各项指标数据进行正态性检验计算各指标的平均值与标准差及正常参考范围，组间显著性检验采用t检验，P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

在大鼠幽门结扎致急性胃溃疡模型中，通过解剖可以发现空白组溃疡多深达肌层且面积较大，给药组可以有效缩小溃疡面积，降低胃溃疡指数，且差异均具有统计学意义，以高剂量组为著。见表1。

表1 大鼠幽门结扎致急性胃溃疡模型后肌醇硫酸酯铝对胃黏膜损伤的影响（±s）Tab.1 The effect of Inositol Ester on gastric mucosal injury of acute gastric ulcer model induced by pylorus ligation in rats（±s）

表1 大鼠幽门结扎致急性胃溃疡模型后肌醇硫酸酯铝对胃黏膜损伤的影响（±s）Tab.1 The effect of Inositol Ester on gastric mucosal injury of acute gastric ulcer model induced by pylorus ligation in rats（±s）

与空白组比较，*P＜0.05，**P＜0.01；与多司马酯组比较，#P＜0.05；与奥美拉唑组比较，△△P＜0.01Compared with blank group,*P ＜0.05,**P ＜0.01;compared with Dosmalfate group,#P＜0.05;compared with Omeprazole group,△△P＜0.01

组别 剂量（mg/kg） 溃疡指数 溃疡抑制率（%）空白组肌醇硫酸酯铝低剂量组肌醇硫酸酯铝中剂量组肌醇硫酸酯铝高剂量组多司马酯组奥美拉唑组--100 400 1 600 400 12 29.47±7.14 15.44±4.29*12.76±4.56**9.94±3.94**#△△14.72±3.60**16.29±3.97**48 57 66 53 45

从表2可以看出，奥美拉唑组可以显著降低胃蛋白酶活性，减少胃酸分泌，与空白组相比差异有统计学意义，肌醇硫酸酯铝中、低剂量组及多司马酯组对pH值和总酸度影响不明显；而肌醇硫酸酯铝高剂量组可以有效抑制胃酸产生，抑制胃蛋白酶活性。

表2 大鼠幽门结扎致急性胃溃疡模型后肌醇硫酸酯铝对胃分泌参数的影响（±s）Tab.2 The effect of Inositol Ester on gastric secretion parameters of acute gastric ulcer model induced by pylorus ligation in rats（±s）

与空白组比较，*P＜0.05，**P＜0.01；与多司马酯组比较，#P＜0.05；与奥美拉唑组比较，△P＜0.05，△△P＜0.01Compared with blank group,*P＜0.05,**P＜0.01;compared with Dosmalfate group,#P＜0.05;compared with Omeprazole group,△P＜0.05,△△P＜0.01

组别 剂量（mg/kg） 胃液量空白组肌醇硫酸酯铝低剂量组肌醇硫酸酯铝中剂量组肌醇硫酸酯铝高剂量组多司马酯组奥美拉唑组-100 400 1 600 400 12 20.90±4.46 19.01±2.42 17.74±4.75 19.19±5.61 22.24±5.86 15.41±6.72*pH值1.56±0.24 1.74±0.35△△1.76±0.24△△1.87±0.35*△1.70±0.53△2.27±0.29**胃蛋白酶活性（U）109.20±15.25 105.40±11.20 102.03±14.23 90.29±15.11*△105.75±11.89 109.24±11.67游离酸（mmol/L）36.11±8.03 37.09±7.70△△38.15±7.73△△29.13±9.11**#37.71±6.71△△26.61±5.73**游离酸（mmol/L）70.24±13.91 71.46±10.96△74.80±15.84△55.81±15.96*#74.06±12.24△△52.40±15.61*

在抗乙酸诱发的慢性溃疡实验中，肌醇硫酸酯铝中、高剂量组可有效抑制胃溃疡的生成，预防穿孔的发生，降低胃溃疡指数，提高溃疡抑制率；而多司马酯组及奥美拉唑组无显著影响。见表3。

表3 肌醇硫酸酯铝对乙酸烧灼诱发的大鼠慢性胃溃疡模型的影响（±s）Tab.3 The effect of Inositol Ester on chronic gastric ulcer model induced by acid burn in rats（±s）

表3 肌醇硫酸酯铝对乙酸烧灼诱发的大鼠慢性胃溃疡模型的影响（±s）Tab.3 The effect of Inositol Ester on chronic gastric ulcer model induced by acid burn in rats（±s）

与空白组比较，*P＜0.05，**P＜0.01；与多司马酯组比较，##P＜0.01；与奥美拉唑组比较，△△P＜0.01Compared with blank group,*P＜0.05,**P＜0.01;compared with Dosmalfate group,##P＜0.01;compared with Omeprazole group,△△P＜0.01

组别 剂量（mg/kg）溃疡指数空白组肌醇硫酸酯铝低剂量组肌醇硫酸酯铝中剂量组肌醇硫酸酯铝高剂量组多司马酯组奥美拉唑组-100 400 1 600 400 12 40.01±15.39 30.17±13.35 21.67±13.88*13.26±7.28**##△△30.99±18.41 32.57±13.42溃疡抑制率（%）-31 48 71 30 28

3 讨论

肌醇硫酸酯铝为一种新型胃黏膜保护剂，可以直接作用于胃黏膜，并形成一层保护薄膜覆盖于胃黏膜表面，持续阻止胃蛋白酶对胃黏膜的损伤，从而可以迅速改善和缓解胃部症状[1]。

胃溃疡是一种常见病和多发病，其发生是由于防御因子与攻击因子失衡所致[2]。现有的治疗胃溃疡的药物主要包括硫糖铝[3]、多司马酯[4-6]、奥美拉唑[7-8]及各种中药制剂（包括健胃汤[9]、健中愈疡片[10]、复方黄连颗粒剂[11]和马氏和中颗粒[12]）等。

本实验中，肌醇硫酸酯铝各剂量组均可抑制溃疡的发生，降低胃溃疡指数，并具有剂量依赖性，以高剂量组为著。同时高剂量组还可以显著抑制胃酸的分泌及胃液中蛋白酶的活性，避免了自身消化的发生；并且肌醇硫酸酯铝可与胃蛋白酶形成络合物，进一步减少了对胃黏膜自身消化的发生；但三个给药组对胃液pH值的影响与奥美拉唑组相比，差异有显著统计学意义，说明该药对质子泵无直接作用，而该药抗胃溃疡的具体机制可能从黏膜保护剂及蛋白酶抑制剂两方面发挥。

在幽门结扎诱发的急性胃溃疡模型中，奥美拉唑及多司马酯均一定程度上可抑制溃疡的形成，尤其奥美拉唑对降低胃内游离酸及总酸度、抑制壁细胞的胃酸的分泌具有显著效果；但在乙酸烧灼诱发的慢性溃疡实验中，肌醇硫酸酯铝中、高剂量组对胃黏膜的保护作用均优于两个对照给药组，提示该药在治疗各种原因所诱发的胃部溃疡性疾病尤其是对促进慢性胃黏膜损伤修复方面具有良好的临床应用前景。

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