新型抗氧化剂芝麻酚的合成研究

李江平，晏日安，黄才欢，段翰英

（暨南大学食品科学与工程系，广东广州510632）

新型抗氧化剂芝麻酚的合成研究

李江平，晏日安*，黄才欢，段翰英

（暨南大学食品科学与工程系，广东广州510632）

以邻苯二酚、二氯甲烷为起始原料，于碱性130℃条件下环化得到胡椒环，然后与乙酰氯于冰浴条件下经Friedel-Crafts酰基化得到3，4-亚甲二样基苯乙酮，最后经过Bayer-Villiger氧化、水解酸化得到目标产物芝麻酚，总产率达36.6%。对各个步骤中催化剂的种类对产率的影响进行了对比，并得出优化条件；对各步骤的主产物进行了提纯及结构的分析鉴定。

合成，芝麻酚，Friedel-Crafts酰化，Bayer-Villiger氧化，胡椒环

Abstract：Using catechol and methylene chloride as strating material by cyclizing process，1，3-benzodioxols was obtained，then reacted with acetyl chloride though the Friedel-Crafts acylation under the ice-bath condition，obtained 3，4-methylenedioxyacetophenone，got the final production of sesamol reacted in Bayer- ∨illiger oxidation，hydrolysis and acidification processes the whole yield of sesamol was 36.6%.The type of catalyst on yield was compared with each other in various steps and the optimum conditions obtained.The main products of steps was purified and structure was identified.

Key words：synthesis；sesamol；Friedel-Crafts Acylation；Bayer-∨illiger Oxidation；1，3-benzodioxol

3，4-亚甲二氧基苯酚（即芝麻酚，Sesamol）是芝麻油香气的主要成分和品质的稳定剂，具有很强的抗氧化及抑菌活性［1］。同时它还是重要的药物合成中间体，用于合成治疗高血压、肿瘤、冠心病、老年忧虑症等药物和除虫菊脂类农药的增效剂，典型产品如胡椒基丁醚（增效醚），还可用于生物碱和香料的合成［9］。作为芝麻的主要成分和品质的稳定剂，芝麻酚表现出了很强的抗氧化性，且存在于天然芝麻中，安全稳定，作为新型抗氧化剂具有很好的开发前景。目前得到芝麻酚的主要方法有天然提取和由黄樟油素经半合成得到芝麻酚，但原料来源是主要问题，且对环境的破坏较大，本着科学环保的态度，研究一条高产率的芝麻酚全合成路线是很有必要的。鉴于此，本文选取了一条以邻苯二酚为起始原料合成芝麻酚的路线，并对它进行了探讨。

1 材料与方法

1.1 材料与仪器

邻苯二酚、N，N-甲基甲酰胺、三氯化铝、硝基苯分析纯，天津市大茂化学试剂厂；二氯甲烷、二甲基亚砜（DMSO） 分析纯，天津市富宇精细化工有限公司；N-甲基吡咯烷酮（NMP） 分析纯，天津市福晨化学试剂厂；氯化锌 分析纯，天津市博迪化工有限公司；乙酰氯、间氯过氧苯甲酸 分析纯，天津市科密欧化学试剂有限公司；过氧化氢 分析纯，上海哈勃化学技术有限公司。

阿贝折光仪 上海光学仪器厂；显微熔点测试仪X-5（控温型） 北京泰克仪器有限公司；红外吸收光谱仪 EQUINOX55；气-质联用仪 TRACE METM型。

1.2 实验方法

1.2.1 合成路线概况 目前芝麻酚的合成路线主要分为全合成路线和半合成路线。半合成路线是以黄樟油素为原料，经异构化、氧化反应制得胡椒醛，再经过Bayer-Villiger氧化得到芝麻酚，但原料的来源是个问题，对环境的破坏严重，且在很大程度上增加了成本［12］。全合成路线通常都是经过胡椒胺工艺合成或者胡椒醛Bayer-Villiger氧化制得，但胡椒胺工艺存在副反应多、产品分离纯化难、产品质量差、环境污染大等缺点，不易实现工业化［3，5］。本文选择以邻苯二酚、二氯甲烷为原料经过环化［2］、Friedel-Crafts 酰化［4，7］、Bayer-Villiger 氧化［8，10］、最后经过水解酸化得到芝麻酚的全合成路线，可以解决半合成路线的原料来源问题和减轻其他路线的环境污染问题，从工业化的角度出发，对此路线各步骤中产物进行分析提纯和结构的鉴定，并以此为依据选择出各步骤最优的反应催化剂。

合成路线如下：

1.2.2 胡椒环的合成 在500mL的三口圆底烧瓶中依次加入100mL催化剂 N-甲基吡咯烷酮、20mL（0.318mol）二氯甲烷，油浴加热到回流温度，再分批加入11.0g（0.1mol）熔融的邻苯二酚和15mL浓度为50%的氢氧化钠碱溶液，加料时保持反应温度不变，搅拌回流5h。

抽滤去除反应中生成的盐，蒸馏回收未反应的二氯甲烷，水蒸气蒸馏收集100℃共沸物，将收集到的液体静置分层，取下层无色透明油状液体，无水硫酸钠干燥，称重为10.26g，产率84.1%。

测得产物折光率为1.538（文献值1.540）；红外图谱（IR/cm-1）分析如下：3065.53（Ar-H）；2890.85（-CH2-）；1627.85 、1502.10、1479.80（苯环 C=C）；1235.19、1042.70（C-O-C）；937.18（O-CH2-O）；739.70（-C6H6-），与标准图谱基本一致。

1.2.3 3，4-亚甲二氧基苯乙酮的合成 取催化剂无水氯化锌16.2g（0.12mol）导入装有50mL硝基苯作为溶剂的500mL三口圆底烧瓶中，冰浴条件下加入10.7mL（0.152mol）乙酰氯，持续搅拌5min再缓慢滴入12.2g（0.1mol）胡椒环，滴完后撤去冰浴，使其在室温下反应3h；反应结束后加入80mL水和40mL二氯甲烷，充分水解后分出有机层，进行水蒸气蒸馏，得到9.5g白色固体，产率为57.9%；测得其熔点为86.8～87.9℃之间（文献值87.5℃）。

红外图谱（IR/cm-1）分析如下：3072.93（Ar-H）；2918.46（-CH3）；1663.40（C=O）：1603.50、1505.30、1487.92（苯环 C=C）；1265.96、1034.98（C-O-C）；929.75（O-CH2-O）；887.07（Ar-H）；815.80（Ar-H），与标准图谱基本一致。

质谱图对照如图 1：m/z：165 164 149 121 91 65 63。

图1 标准图谱与样品图谱对比

1.2.4 芝麻酚的合成 于500mL烧瓶中加入溶有8.2g（0.05mol）3，4-亚甲二氧基苯乙酮的40mL二氯甲烷溶液，滴入1mL浓硫酸，再缓慢滴入提前配制好的氧化剂过氧乙酸溶液40mL（含量10%～20%），磁力搅拌，反应2h后加入0.6g锌粉，搅拌10min；分出有机层，依次用饱和亚硫酸钠溶液、碳酸氢钠溶液和水洗涤至中性，无水硫酸钠干燥，除去溶剂，得到4.8g（0.027mol）3，4-亚甲二氧基苯酚乙酸酯粗品。

室温条件下，将3，4-亚甲二氧基苯乙酸酯粗品加入10%NaOH溶液中水解2h，待油状物全部溶解皂化，再用15%硫酸溶液酸化，调pH=4～5，二氯甲烷（10mL×3）萃取水溶液，无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，剩余物用石油醚重结晶，得3.7g（0.027mol）白色晶体，熔点为 63.5～65.6℃（文献值 65.5℃），产率为53.6%。

红外图谱（IR/cm-1）分析如下：3429.89（Ar-OH）；3073.02（Ar-H）；2917.87（-CH2-）；1663.02 1603.65 1504.74 1488.52（苯 环 C=C）；1228.33 1036.48（C-O-C）：929.80（O-CH2-O），与标准图谱基本一致。

质谱图如图2所示：m/z：139 138 137 107 80 69 62 52 39 26（与标准图谱一致）。

图2 芝麻酚质谱图

2 结果与讨论

2.1 不同催化剂对胡椒环合成产率的影响

胡椒环是合成许多药物的重要中间体，工业生产中采用适当压力的方法提高收率。两种碱性条件下，考察不同催化剂对胡椒环合成产率的影响，对实验进行优化。表1是以25.0g（0.18mol）碳酸钾作为碱，11.0g（0.1mol）邻苯二酚，20mL二氯甲烷为反应物，考察不同催化剂在不同温度条件下对产率的影响。

表1 碱为碳酸钾时不同催化剂在不同温度下的产率分布（%）

表2是以氢氧化钠溶液作为碱，11.0g邻苯二酚，20mL二氯甲烷为反应物，考察不同催化剂在不同温度条件下对产率的影响。

表2 碱为氢氧化钠时不同催化剂在不同温度下的产率分布（%）

由表1、表2可知，氢氧化钠溶液更有利于反应的进行，而固体碳酸钾由于不溶于有机溶剂且碱性比较弱，较难与邻苯二酚反应形成盐，故影响反应的进行。同时，得出NMP作为溶剂时，环化得产率最高，且副产物少，产物和溶剂易回收利用，提高产率的同时也节约了成本。

实验过程中，一次性加料产率明显低于间歇性加料，且一次性加料的情况下，产品多；随着加料时长的增加，产物的品质、产率也都随着提高。

2.2 实验中催化剂及溶剂对3，4-亚甲二氧基苯乙酮合成产率的影响

影响乙酰化的因素很多，主要是反应的温度、乙酰化试剂、乙酰化试剂与反应物的比例、催化剂种类和溶剂的种类等。董新荣等对乙酰化试剂及其与反应物的比例进行了深入的探讨［4］，此处取 n（胡椒环）∶n（催化剂）∶n（乙酰氯）=1∶1.2∶1.25 时，考察催化剂氯化锌、三氯化铝在不同种溶剂中对产率的影响。

表3 不同催化剂和溶剂下的产率分布（%）

实验过程中，氯化锌能很好地与胡椒环溶解，使反应能够进行彻底，且容易水解，适合工业化操作。而由于三氯化铝与胡椒环反应后表面形成一层粘性树脂状物，阻隔了反应的进一步进行，使反应不彻底，导致产率低，浪费原料。

3，4-亚甲二氧基苯乙酮质谱分析：165为［M+H］峰，M峰为164，首先脱除一个甲基自由基得到m/z=149离子峰；离子再经过i裂解脱除CO，得到m/z=121离子峰；五元环断裂，脱去CH2O得到m/z=91离子峰；再脱去一个CO得到m/z=63离子峰。

2.3 氧化剂对芝麻酚合成产率的影响

影响Bayer-Villiger氧化的因素很多，如氧化剂与反应物的摩尔比、反应时间、氧化剂的浓度、氧化剂的种类、反应温度等。前人对过氧乙酸的量、反应温度、反应时间都有所研究，概不赘述［10-11］。将过氧乙酸与间氯过氧苯甲酸进行，考察不同氧化剂对产率、产物品质的影响。

表4 产率和品质对比

市售的过氧乙酸的浓度都在10%～20%之间，要使3，4-亚甲二氧基苯乙酮充分氧化，需要过量的过氧乙酸。虽然过氧乙酸价格低廉，但反应中不能准确地确定过氧乙酸的具体含量，容易造成过度氧化，使得产品品质下降，产率降低；间氯过氧苯甲酸则不同，它具备氧化性强、能在较低温下定量反应、副反应少等优点，能使产率和品质都有所提高。

3，4-亚甲二氧基苯酚质谱分析如下：M峰为138，首先脱去一个氢得到m/z=137离子峰；苯环C5-C6再经过双氢重排，脱去C2H5CO得到m/z=81离子峰脱去CHO得到m/z=52离子峰；m/z=69为亚稳离子峰。

3 结论

除了温度对环化产率影响比较大之外，催化剂的种类、加料时间对产率也有较大的影响。NMP作为溶剂时，饱和NaOH溶液，温度为130℃，采用间歇式加料方式，产率达到最高；二甲基亚砜作为溶剂时，饱和NaOH溶液，温度为95℃，加料时长为1.5h为最佳条件，产率达到最高；N，N-二甲基甲酰胺作为溶剂时，合成产率都很低。控制好加料时长能有效地提高产率，降低副反应；一次性投料，溶剂中邻苯二酚钠的浓度过高，容易发生副反应，生成二聚物，从而降低产率；而间歇式投料，能使原料充分反应且降低了副反应的发生。

三氯化铝作为催化剂，当反应开始后，胡椒环与乙酰氯在三氯化铝的表面反应，生成一层粘状树脂，阻碍了反应的进行，不利于反应产率的提高，同时产物水解困难，污染比较严重；若用二氯化锌作为反应催化剂，能很好地解决上述问题，且产率有很大的提高。

过氧乙酸由于不好控制其浓度，不能够确定其具体含量，而且浓度不高，致使产率很低；若用间氯过氧苯甲酸作氧化剂，能够精确确定其含量，不易造成过度氧化，且产率和产物的品质都优于前者。

此路线合成总产率能达到36.6%，各个步骤具有操作简单、重复性好、物料廉价、环境污染小等优点，第一步反应中过量的二氯甲烷和催化剂都能很好地回收利用，降低了生产成本，是值得深入研究的。如果能够定量好bayer-villiger氧化中使用的氧化剂，能很好地提高产品的产率和品质；且第二步反应产率是影响总产率的主要原因，后面的研究中，需要寻找一种更合适的催化剂，来提高酰化的产率。

［1］蒋文伟，罗杰，牟莉娟.抗氧剂芝麻酚制备技术及抗氧化活性评述［J］.林产化学与工业，2001，2l（4）：73-78.

［2］李 鑫，赵士举，吴 娟，等.1，2-亚甲二氧基苯的合成研究［J］.科技导报，2007，25（15）：40-43.

［3］罗杰，蒋文伟，等.3，4-亚甲二氧基苯酚的化学合成［J］.精细石油化工，2001（4）：7-9.

［4］董新荣，李辉，杨建奎，等.3，4-亚甲二氧基苯酚的合成［J ］.精细化工中间体，2006，36（1）：60-62.

［5］朱兆富，沈喜海，胡永利，等.3，4-亚甲二氧基苯酚合成工艺研究［J ］.应用化工，2002，31（5）：39-41.

［6］Mink Thih，Cole，et al.Antionxidant benzodioxole competound［P］.U S4499115.1985-02-l2.

［7］Panseri Pietro，Castelli，et al.Process for the preparation ofaromatic compounds containing a heteroeyclie system［P］.U S936103.1999-08-10.

［8］Pansegrau P D，Brant P.Method for the production of alkoxyand aryloxy-phenols［P］.US5840997.1998-l l-24.

［9］Bu rke，BasilA，Nair，etal.Antimicrobial/antifungal compositions［P］.US4876277.1989-10-24.

［10］刘雅茹，冯雪松，刘俊亭.芝麻酚的合成方法改进［J］.解放军药学学报，2005，22（2）：140-142.

［11］贺全国，刘正春，周灵君.从邻苯二酚合成3，4-亚甲二氧基苯甲醇［J］.应用化学，2003，20（3）：281-283.

［12］章磊，张小红，王小聪.胡椒醛的合成及主要用途［J］.江西师范大学学报：自然科学版，2001，25（3）：240-245.

Study on synthesis of sesamol from catechol

LI Jiang-ping，YAN Ri-an*，HUANG Cai-huan，DUAN Han-ying
（Department of Food Science and Engineering，Jinan University，Guangzhou 510632，China）

TS202.3

A

1002-0306（2010）10-0328-04

2009-10-12 *通讯联系人

李江平（1985-），男，在读硕士研究生，从事食品添加剂的制备与应用研究。

广东高校科技成果转化项目（cgzhzd0805）。