溴化-N-氨基-2-甲基吡啶盐的合成

董军国 潘海燕 郑 洁 胡 豹 裴 文

（浙江工业大学化材学院，杭州 331300）

溴化-N-氨基-2-甲基吡啶盐的合成

董军国 潘海燕 郑 洁 胡 豹 裴 文

（浙江工业大学化材学院，杭州 331300）

以2-甲基吡啶为原料，经过羟胺-O-磺酸（HOSA）进行氮氨基化，再通过K2CO3进行中和，最后用HBr成盐，得溴化-N-氨基-2-甲基吡啶盐（AMPB）成品，收率70%以上，质量分数高于99%。此工艺具有工艺简单安全、成本低廉、收率高等优点，为国内首创。

氨基化；羟胺磺酸；溴化氨基甲基吡啶盐

溴化-N-氨基-2-甲基吡啶盐，英文名1-Amino-2-methylpyridinium Bromide（AMPB），CAS 登记号17414-45-8。AMPB是重要的药物中间体，主要用于合成平喘药异丁司特等，同时也可用于合成一些高附加值的新型染料[1-5]。

AMPB合成目前国内尚未见报道，本研究设计了1条以2-甲基吡啶为原料，经过羟胺-O-磺酸（HOSA）进行N-氨基化，再通过K2CO3进行中和，最后用HBr成盐，得到AMPB的合成路线[1,6-8]。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

HOSA，工业级，质量分数98%；2-甲基吡啶，无水乙醇，碳酸钾，氢溴酸（质量分数47%），甲苯等，均为分析纯。

WRR熔点仪，高效液相色谱Alliance HPLC。

1.2 实验方法

向500 mL四口烧瓶中加入200 mL水，搅拌冷却到10℃左右，再投入HOSA 50 g，然后缓慢滴加2-甲基吡啶100 g。加毕，停止冷却，于室温搅拌反应1 h。然后缓慢升温至回流（约95℃），并保持回流反应3 h。于搅拌下向烧瓶中分批加入无水K2CO3共计78 g，加毕减压浓缩，当蒸出量约为330 mL左右时停止减压浓缩，加入无水乙醇300 mL，于室温下搅拌1 h。过滤，母液搅拌下冷却到0～5℃左右，滴加质量分数47%的HBr溶液93 g，加毕于18～22℃下反应 1 h。

反应完毕后减压浓缩回收溶剂，浓缩快结束时，可加少量甲苯和乙醇后继续浓缩，以便将里面水分蒸干。残液加入无水乙醇 350 mL，于0℃左右搅拌冷却析晶。过滤，无水乙醇洗涤，干燥得淡黄色产品约 58.5 g。 收率约 70.32%（以 HOSA计），HPLC分析，质量分数≥99%，熔点173～176℃。

反应式如下：

1.3 实验方法

AMPB产品的含量用高效液相色谱分析，色谱柱为 Chrompack-ODS-C18，φ4.6 mm×150 mm； 流动相为甲醇和水，体积比80：20，体积流量为0.8 mL/min，进样量为 8 μL，紫外检测波长为 254 nm，柱温为室温。

2 结果与讨论

2.1 2-甲基吡啶的滴加温度

如表1，实验表明，初期2-甲基吡啶的滴加和反应温度对成品的颜色和收率有决定性的影响。为了减少因反应温度过高而带来的产品分解，采用了较低的滴加和反应温度。

2.2 K2CO3的加料速度

加K2CO3时会有大量的CO2气体产生，加料过快，尤其是初期加料过快，将会导致冲料。因此，为了保证安全，应该要注意控制加料速度不可过快，要分批缓慢加料，同时要注意通风。

表1 2-甲基吡啶滴加温度对AMPB收率与外观的影响Tab 1 The effect of C6H7N dripping tempreture on AMPB yeild and its appearance

2.3 回收2-甲基吡啶水混合液的温度

如果回收温度过高，将有一部分中间体分解。因此，在蒸吡啶水混合液时，尽可能高地提高真空度，降低蒸发温度，控制减压浓缩温度在45℃以下；同时，尽可能多地将水蒸出，以减少K2CO3带入到下一步，使最终产品灰分过高。

2.4 溶剂回收水分对收率的影响

由于AMPB是盐，在水中的溶解度极大。因此溶剂回收后的水分含量将极大影响到收率的高低。对比实验结果发现，水分高低将会导致收率上下浮动10个百分点以上。因此为了提高收率，应在结晶前尽可能地将水分去除；同时，由于温度过高又会导致产品分解。文献表明，乙醇-水-甲苯三元共沸物，其共沸点为74.55℃（常压），共沸组成为乙醇、水、甲苯的质量比为37.0：12.0：51.0[9]。因此在回收溶剂时，加入少量甲苯，可以通过三元共沸的形式将水分脱除得较为干净。

跟前面回收2-甲基吡啶水混合液同理，温度过高会导致有部分产品分解。因此，在蒸吡啶水混合液时，尽可能高地提高真空度，降低蒸发温度，控制减压浓缩温度在45℃以下。同时为了尽可能地将水蒸干，提高收率，在浓缩后期采用甲苯乙醇混合溶剂带水的方法进行脱水。

3 结论

以2-甲基吡啶为原料，经过HOSA进行N-氨基化，再通过K2CO3进行中和，最后用HBr成盐，得到AMPB，收率在70%以上，质量分数高于99%。此工艺具有工艺简单安全、成本低廉、收率高等优点，同时也极易工业化。

[1]Tsutomu Irikura.2-alkyl-3-acylpyrazolo[1,5-a]pyridines：US,3850941[P].1973-03-20.

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[9]程能林.溶剂手册[M].4版.北京：化学工业出版社,2007：395.

Synthetic Studies on 1-Amino-2-Methylpyridinium Bromide

Dong Junguo,Pan Haiyan,Zheng Jie,Hu Bao,Pei Wen*
（College of Chemical Engineering&Materials Science,Zhejiang University of Technology,Hangzhou 310014）

The 1-Amino-2-methylpyridinium Bromide （AMPB）compounds were prepared from 2-methyl-pyridine and Hydroxylamine-O-sulfonic acid （HOSA）via azoamidation,neutralization,and salt formation,the yiled and the content reached 70%and 99%,respectively.The method has the advantage of simpler operation,safety,lower cost and high yield.This is the domestic initiative process.

amination;hydroxyamine-O-sulfonic acid;1-amino-2-methylpridinium bromide

TQ253.21

A DOI10.3969/j.issn.1006-6829.2010.05.0008

* 通讯联系人，E-mail：peiwen58@zjut.edu.cn

2010-08-16