去甲斑蝥素和去甲斑蝥酸钠从聚合物基质中的释药行为比较

王少兵

（中南民族大学药学院，湖北武汉 430074）

去甲斑蝥素和去甲斑蝥酸钠从聚合物基质中的释药行为比较

王少兵

（中南民族大学药学院，湖北武汉 430074）

目的：比较去甲斑蝥素和去甲斑蝥酸钠从聚合物基质中的释放行为。方法：采用混合和压膜方法制备载药的聚己内酯片，然后剪切成小片后考察其在不同释放介质中的释药行为，并探讨其释药机制。结果：去甲斑蝥酸钠的释药行为受磷酸缓冲盐浓度以及缓冲盐中氯化钠浓度的影响，而去甲斑蝥素的释药行为则基本不受其影响。结论：去甲斑蝥素和去甲斑蝥酸钠从聚合物中释药行为差异主要由药物渗透压引起。

去甲斑蝥素；去甲斑蝥素酸钠；聚合物；释药行为；渗透压

可降解聚合物广泛用于药物输送系统，其具有控制药物释放、减小毒副作用的作用，甚至可能起到靶向的功能[1]。药物从聚合物中的释放主要受聚合物、药物和载药系统三方面的因素影响[2]：聚合物方面的因素主要包括聚合物种类、分子量及分布、共聚物组成和比例、聚合物的结晶性；药物方面的因素主要包括药物在释放介质中的溶解度、药物分子量以及药物-聚合物之间的相互作用力；载体系统方面的因素主要为载药量、药物存在形式、孔隙率和内部结构等[3]。

本文以去甲斑蝥素和去甲斑蝥酸钠为模型药物、以聚己内酯为聚合物基质，考察不同形式药物对释药行为的影响。

1 仪器与试药

Rheocord 转矩流变仪（HAAKE，德国）；Agilent 1200 型高效液相色谱仪；XLB-D高温平板硫化床（上海第一橡胶厂）；SHZ-88A恒温水浴振荡器（江苏太仓仪器有限公司）；去甲斑蝥酸钠（DSNC）和去甲斑蝥素（NCTD）（南京安格药物开发有限公司）；聚己内酯（PCL，分子量 5 万，Daicel，日本），其他试剂均为分析纯。

2 实验方法

2.1 NCTD-PCL片和DSNC-PCL片的制备

NCTD-PCL片：称取40 g聚己内酯，置于混合机中加热熔融，然后加入10 g去甲斑蝥素药粉（平均粒径<10 μm），混合60 min，取出，转至开炼机上混合30 min，取混合物适量，采用硫化床压制成厚度为1 mm的薄片,然后剪切成约1 cm×1 cm的小片。

DSNC-PCL片按照上述相同方法制备。

2.2 体外释药行为的考察

精密称定DSNC-PCL和NCTD-PCL片，置于100 ml的具塞锥形瓶中，分别添加50 ml释放介质，在规定时间点吸取1 ml释放液置于10 ml的容量瓶中，并补充1 ml新鲜的释放介质至足量，释放液用流动相定容至刻度，摇匀，滤过，按以下色谱条件进行测定：Agilent 1200型高效液相色谱仪，色谱柱 Welch XB-C18柱（4.6 mm ×250 mm，5 μm），流动相为乙腈－水（12∶88,用磷酸调 pH 3.1），柱温 30 ℃，UVD 检测器，检测波长 208 nm，流速 1.0 ml/min，进样量 20 μl。

2.3 吸水性的考察

精密称定DSNC-PCL和NCTD-PCL片，置于释放介质中，在规定的时间取出，用滤纸将其表面的释放液擦干，准确称其重量，以考察载药聚己内酯片在药物释放过程中片重变化和进入药片的水量。

上式中Wi指i时刻点称量的片重，W0表示释药前的片重，Wr表示i时间点药片的累计释药量。

3 实验结果与讨论

将聚合物熔融后与药物混合均匀，然后压成薄片，剪切成小片，每片重量约1.0 g。DSNC和NCTD聚己内酯片在不同浓度（0.05 mol/L和0.2 mol/L）磷酸缓冲盐和不同NaCl浓度（4%和8%）的0.05 mol/L磷酸缓冲盐中的释药行为见图1。从图1(a)发现，随着磷酸缓冲盐浓度的增加，DSNC从聚合物片中的释放逐渐减慢，随着释放介质中的氯化钠添加量的增加，DSNC释药显著降低。另一方面，随磷酸缓冲盐浓度以及氯化钠加入量的增加，NCTD的释放行为没有显著性差异。此结果说明，DSNC释放行为明显有渗透压作用的参与，而NCTD释放行为没有明显渗透压作用参与[4]。

在药物释放过程中，聚己内酯片的片重变化与进水量结果如图2。结果表明，DSNC片的重量随着释药时间的延长也逐渐增加，而NCTD片的重量随着时间的增加而逐渐变小。在药物释放12 h内，进入DSNC-PCL片和NCTD-PCL片中的水量没有明显差异，但随着释药时间的延长，进入DSNCPCL片中的水量明显比进入NCTD-PCL片的多。因此可以推断，释药过程中进入片中的水量差别主要由药物渗透压大小差别引起[5]。

药物溶液的渗透压可以用以下公式来表示：

公式中n是溶液中溶质的摩尔数，Φ溶质的渗透压系数（与溶质的浓度有关），S为溶质的体积份数，V是溶质的摩尔体积。渗透压大小取决于溶液中溶质的摩尔数（分子或离子）。DSNC是一个二钠盐容易电离成3摩尔的离子，因此其水溶液具有很高的渗透压，而NCTD在水溶液中为二元酸，电离后的溶质摩尔数较DSNC少，于是具有较低的渗透压。

4 结论

本研究主要比较了去甲斑蝥素和去甲斑蝥酸钠从聚合物基质中释放行为及其影响因素，结果证明，释药行为与片剂的进水量都与渗透压有关。虽然本制剂不是渗透泵等渗透压控制药物释放的制剂，但通过药物的体外释放研究表明，DSNC的释放与药物的渗透压作用有关，而NCTD的释放受渗透压影响较小。这种差别主要是药物的形式不同而引起，DSNC属于二钠盐，电离时比NCTD形成溶质（包括分子和离子）摩尔数更多，容易产生更大的渗透压。

[1]Freiberg S,Zhu XX,Polymer microspheres for controlled drug release[J].Int.J.Pharm.2004,282(1-2):1-18.

[2]Kissel T,Brich Z,Bantle S,et al,Parenteral depot-systems on the basis of biodegradable polyesters[J].J Control.Release 1991,16(1):27-42.

[3]Washington C,Drug release from microdisperse systems:a critical review[J].Int.J Pharm.1990,58(1):1-12.

[4]Lemmouchi,Y,Schacht,E,Preparationandinvitroevaluation of biodegradable poly(ε-caprolactone-co-D,L lactide)(X-Y)devices containing trypanocidal drugs[J].J Control.Release 1997,45(3):227-233.

[5]Sharifpoor S,Amsden B.In vitro release of a water-soluble agent from low viscosity biodegradable injectable oligomers,Eur[J].J Pharm.Biopharm,2007,65(3):336-345.

Comparison of the release behavior of norcantharidin and disodium norcantharidate from the polymer matrix

WANG Shaobing
(School of Pharmacy,South-Central University for Nationalities,Wuhan 430074,China)

Objective:To compare the release behavior of norcantharidin(NCTD)and disodium norcantharidate(DSNC)from polymer matrix.Methods:Polycaprolactone was chose as the polymer matrix,and the polymer films containing NCTD or DSNC were prepared by the mixing and squeezing.The drug release tests were conducted in different concentrations of phosphate buffer salt(PBS)and the phosphate buffer salt with different concentrations of NaCl.Results:The release behavior of DSNC was influenced by the concentration of PBS or NaCl,but the release behavior of NCTD was independent of the concentration of PBS or NaCl.Conclusion:The difference between the release behavior of NCTD and DSNC from the polymer was attributed to the osmotic pressure of the drug.

Norcantharidin;Disodium norcantharidate;Polymer matrix;Release behavior;Osmotic pressure

R943

B

1674-4721（2010）10（b）-127-02

中南民族大学校基金（项目编号Y2209003）。

王少兵，男，33岁，博士，讲师，毕业于上海交通大学药学院，研究方向为药物制剂设计及其评价。

2010-07-22）