由天然左旋多巴合成左旋多巴醇的研究

冯瑞，崔建国

（1.河南南阳医学高等专科学校，河南 南阳 473058; 2.广西师范学院化学系，广西 南宁 530001）

由天然左旋多巴合成左旋多巴醇的研究

冯瑞1，崔建国2

（1.河南南阳医学高等专科学校，河南 南阳 473058; 2.广西师范学院化学系，广西 南宁 530001）

从广西天然黎豆中提取得到的左旋多巴(Ⅰ)为原料，通过酯化反应得到左旋多巴乙酯（Ⅱ）。采用NaBH4-CeCl3、NaBH4-LiCl、NaBH4-CaCl2作为还原体系，在无水乙醇溶剂中，将左旋多巴乙酯（Ⅱ）还原为左旋多巴醇（Ⅲ）。结果表明，采用NaBH4-CeCl3作为还原体系，有产率高，速度快等优点。该反应中首次采用天然氨基酸合成氨基醇，并采用NaBH4-CeCl3作为还原体系这种新的还原方法。

左旋多巴；左旋多巴乙酯；左旋多巴醇；还原

由于手性氨基醇在不对称合成和药物中间体领域的广泛应用，所以从天然存在的L-氨基酸作为手性源合成手性氨基醇，已经引起众多科研人员的浓厚兴趣。

国内外关于手性氨基醇制备的报道越来越多，其中苯丙氨醇、丙氨醇和丝氨醇的制备技术已有专利报道[1～5]。对于手性氨基醇的合成方法目前研究已有很多，如在NaBH4-CaCl2[6]、LiAlH4[7]、NaBH4-I2[8]、NaBH4-TiCl4[9]、NaBH4-LiCl[10]等还原体系下，将氨基酸酯还原成氨基醇或直接将氨基酸还原成氨基醇。左旋多巴是从广西西部的百色、河池地区大部分山区县盛产的藜豆中提取的天然手性氨基酸，本研究以它为原料，合成左旋多巴乙酯，再用NaBH4-CeCl3、NaBH4-LiCl、NaBH4-CaCl2作为还原体系，将左旋多巴乙酯还原为左旋多巴醇，对于该项工作，别人没有做过，具有新颖之处。合成路线为：

1 实验部分

1.1 主要原料，试剂和仪器

左旋多巴为医药用产品，氯化氢自制，除注明外，其它合成所用试剂均为分析纯试剂，溶剂按常规方法进行处理干燥。

R-201型旋转蒸发仪，红外光谱测定采用美国Nicolet FT-360 红外光谱仪，KBr 压片。H1核磁共振谱测定采用 Vaian 500MHz超导核磁共振仪CDCl3为溶剂(除特殊注明外) TMS 作内标 ，熔点测定采用 X4 显微熔点测定仪测定，温度计未经校正，比旋光度采用 WZZ-2S 数字式自动旋光仪测定。MS用Agilent 5973N MS/6890N GC-气质联用仪。

1.2 合成部分

1.2.1 左旋多巴乙酯Ⅱ的合成

在装有冷凝管的500mL三口烧瓶中，加入5g（10.15mmol）左旋多巴和 46mL无水乙醇，室温搅拌下通入干燥的氯化氢，通入时间为2h，使溶液达到饱和。放置过夜，TLC(展开剂为V95%无水乙醇∶V水=10∶1)检测，反应完全后，蒸出乙醇，用甲醇重结晶，真空干燥得白色固体。然后用NaHCO3饱和溶液中和至pH＝8，用乙酸乙酯萃取(5×10mL),饱和食盐水洗两次，无水Na2SO4干燥，蒸出溶剂，可得到黄色油状物1.949g，产率为91%。IR(KBr)ν/cm-1：3354,3284,2953,2929,1723,1601,1519,1446,1376,1209,1115,1029,865,812。1H-NMR(500Hz,MeOD),δ：6.435(1H, dd, J=8.0Hz 和2.0 Hz, 苯环C’6-H）, 6.550(1H，d, J=2.0 Hz, 苯环 C’2-H),6.626(1H,d,J=8.0Hz,苯环C’5-H)，4.013～4.085 (2H, m, -COO-CH2-),3.547(1H, t,J=5.0Hz-C-CH-NH2)，2.702～2.803(2H, m,-C6H5-CH2-)，1.153(3H, t, J=3.5 Hz -C-CH3)

1.2.2 左旋多巴醇Ⅲ的合成

(1)以NaBH4-CeCl3作还原体系：将0.304g左旋多巴乙酯置于两口烧瓶中，加入10.5mL无水甲醇，于电磁搅拌器中不断搅拌，加入0.861g无水CeCl3，搅拌使之溶解(约15 min)，分批加入0.132gNaBH4，室温搅拌，TLC跟踪（展开剂为V95%无水乙醇∶V水=7∶3），反应0.5h酯点完全消失。滴加5mL水使反应停止，用6mol·L-1的盐酸调节至pH值为1，蒸出大部分溶剂，用7.5mol/LNaOH溶液中和至pH值为12，产生大量沉淀，过滤除去沉淀，用正丁醇萃取，饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，得到白色晶体，甲醇重结晶，真空干燥得产品0.264g，产率为88.1%。m.p. 216～219℃。IR(KBr)，v/cm-1:3431,2920,2867,1625,1568,1445,1249,1114,1020,881, 668,615,464 。

(2)以NaBH4-LiCl作还原体系：步骤同（1）一样。0.809g左旋多巴乙酯，28mL无水甲醇，加入0393g无水LiCl,搅拌使之溶解（约10min），分批加入0.351gNaBH4，反应1h酯点消失。真空干燥得0.563g化合物Ⅲ，产率为80.2%。m.p. 216～219℃。IR(KBr),v/cm-1：3431,2920,2867,1625,1568,1445，1249,1114,1020,881,668,615,464。

(3)以NaBH4-CaCl2作还原体系：步骤同(1)一样，实验证明该体系下不发生反应，CaCl2不能把左旋多巴还原成醇。

2 结果与讨论

在化合物Ⅱ的合成中，左旋多巴乙酯的合成若是直接采用一般的酯化方法是比较难反应的，因为左旋多巴结构中同时存在着氨基和羧基，以致在乙醇中的溶解度并不是很好。为了解决此问题，我们先通入干燥的氯化氢气体，氯化氢与左旋多巴上的氨基反应生成盐，增强了其溶解度，生成的左旋多巴盐酸盐中间体在酸催化条件下与乙醇发生酯化，生成了左旋多巴乙酯,产率达91%。

另外，取5g（10.15 mmol）左旋多巴和46mL的无水甲醇，室温搅拌下通入干燥的氯化氢，通入时间为2h，比较无水甲醇和无水乙醇不同溶剂对反应的影响。结果发现与所用试剂没有多大的影响。结果见表1所示。

表1 不同试剂对反应的影响

在左旋多巴酯还原成左旋多巴醇Ⅲ中，我们尝试了几种还原体系，在以NaBH4-CeCl3还原体系下，生成醇的速度较快，产率也高。而以 NaBH4-LiCl为还原体系时，反应速率慢且产率较低。若是以NaBH4-CaCl2为还原体系时，反应中没有发现有产物生成，TLC跟踪发现基本上不反应。反应所需要的时间和产率见表2 。

表2 不同还原体系下反应所需时间和反应产率

3 结论

在合成左旋多巴醇过程中，我们以NaBH4为还原剂，以不同的金属氯化物为催化剂，研究发现在NaBH4-CeCl3还原体系下，生成醇的速度较快，产率也高；而以 NaBH4-LiCl为还原体系时，反应速率慢且产率较低。但是以NaBH4-CaCl2为还原体系时，却观察不到反应发生。在它们的还原机制过程中，可能由于过渡金属的空轨道与酯羰基上的氧络合，增强了羰基的活性，由于不同的金属氯化物络合作用不一样，以致用NaBH4还原时，反应的难易及速率都不一样。

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Synthesis of L-dopa Alcohol From Natural L-Dopamine

FENG Rui1,2，CUI Jian-guo2
(1.Nanyang Medical College, Nanyang 473058, China;2.Deparment of Chemistry, Guangxi Teachers Education University, Nanning 530001, China)

L-Dopamine（Ⅰ）was separated from natural Macuna bean in guangxi. It was turned into L-Dopa ethyl ester by esterification. L-dopa alcohol was prepared by the reduction of L-Dopa ethyl ester（Ⅱ）with NaBH4-CeCl3、NaBH4-LiCl、NaBH4-CaCl2as the reducing agent in ethanol. The optimum conditions were as followed: with NaBH4-CeCl3as the reducing agent had the advantages of higher yield and faster response. For the first time synthesis of amino alcohol from natural amino acids in the reaction, it was a new reaction method with NaBH4-CeCl3as the reducing agent.

L-dopamine；L-dopa ethyl ester；L-dopa alcohol；reduction

TQ 463.2

A

1671-9905(2010)08-0011-02

冯瑞（1975-），女，讲师，硕士，主要从事有机合成的研究，电话：13525107689，E-mail: fengrui20032006@163.com

2010-03-24