非典型抗精神病药物对心电图的影响

黄利芬

抗精神病药物主要用于精神分裂症或有其他重性精神病者。非典型抗精神病药物,又称第二代或新型抗精神病药物,包括氯氮平、利培酮、奥氮平、奎硫平、阿立派唑、齐拉西酮等。与典型抗精神病类药物相比,因作用广谱、疗效好、不良反应相对较轻等特点而被广泛应用于临床。随着临床应用的扩大,非典型抗精神病药物(下称第二代药物)导致的各种不良反应报道日益增多,尤其对心脏的不良反应常成为临床关注的焦点。多表现为心电图的各种异常,或发生心源性猝死[1、2]。现综述如下。

1 心律失常

心律失常是指心脏冲动的频率、节律、起源部位、传导速度与激动次序的异常[3]。精神病者服用第二代药物致心律失常的发生率较高,多以不产生严重后果的窦性心律失常为主,其中窦性心动过速发生率最高(50%)[4],多发生在用药初期。氯氮平作为此类药物的典型代表,与利培酮[5]、阿立派唑[6]等同类药物相比,其窦性心动过速发生率最高的,可能该药物能拮抗乙酰胆碱受体、抑制迷走神经,使交感神经功能亢进、心率增快,增加心肌耗氧量[7]。其次是窦性心动过缓,利培酮的窦性心动过缓发生率相对较高,可达 65.51%[8],可能与药物的奎尼丁样效应有关。抗精神病药物的奎尼丁样效应,可抑制钾 -钠 ATP酶影响心肌细胞内外离子平衡,使心肌自动除极减慢,心肌自律性、传导性降低,从而使心率减慢。也有认为[9]系抗精神病药物通过阻断α1肾上腺素受体而具有镇静效应,因此卧床睡眠时间较多。当安静卧床或处于卧位时,可使心迷走中枢处于主导地位,反射性致心率减慢。窦性心律不齐在有些报道中发生率氯氮平为 22.22%、阿立派唑为 17.85%、利培酮为 13.79%[8]。对窦性心律不齐的诱因,除考虑药物作用外,不排除被检查者当时心理因素的影响。早搏是抗精神病类药物不良反应中应引起重视并需及时处理的。在第二代药物中,氯氮平、阿立派唑、利培酮都有房性或室性早搏的报道[8、9]。在一组精神病者猝死前心电图分析中,氯氮平使用组中室性早搏发生率相对较高,甚至出现了短阵室性心动过速[1],可见氯氮平出现室性心律失常,提示有可能导致猝死的潜在危险,应引起高度重视。

2 心肌缺血性改变

在第二代药物对心电图影响的各种文献中,都有较高比例的心肌缺血性 ST段、T波或ST-T改变的报道;在不同剂量的治疗中,心肌缺血性改变都有发生,对临床用药安全性影响较大。服用中高剂量氯氮平者心肌缺血的比例较高[10]。国外研究表明大剂量酚噻嗪类抗精神病药物能降低冠状动脉流量,从而使心脏处于高负荷低供血状态,导致心电图异常;推测第二代药物情况与此类似。有学者[11]通过对维思通(利培酮)和氯氮平对精神分裂症者心肌酶及心电图影响的对照研究表明,治疗后两种药物心肌酶各项指标均增高。氯氮平组 LDH、CK、CK-MB及心电图异常率明显高于维思通组,它可抑制神经肌肉细胞膜ATP酶系,能量代谢受阻,ATP供应减少、离子泵功能降低,使细胞内酶溢出致血中酶浓度升高的同时,也引发心肌细胞复极障碍,出现 ST段、T波或 ST-T改变。

3 传导阻滞

第二代药物与典型抗精神病类药物一样,都能产生奎尼丁样效应而抑制心脏的传导,前者所致的窦房阻滞、房室阻滞、左束支阻滞、右束支阻滞都有报道,室内阻滞比房室阻滞常见,右束支阻滞比左束支阻滞常见[11、12]。 有人[7]在对奎硫平、氯氮平、奥氮平、利培酮 4种药物对精神分裂症者心电图的影响研究中认为,右束支阻滞是较严重的心电图改变,但发生率低。可能因为心肌缺血使除极心肌细胞膜电位减低,使正常浦肯野氏纤维或心房、心室肌细胞的相对不应期持续到复极完成,除极过程延缓、时间延长而导致心脏阻滞。另有认为[13]系与药物的毒性作用或对心脏的直接抑制有关。易感因素为:①血药浓度高;②患者原有束支阻滞服药后加重;③心率增快后钠离子通道阻断加重,阻滞越明显;④酸中毒,引起高血钾,抑制传导;⑤长期用药,Richardson等报道的尸检结果表明,长期服用酚噻嗪类药物者的心肌小动脉及其毛细血管床受损,受损的小动脉及其周围有酸性粘多糖沉积和心肌变性。Crane经活体检测发现,某些服抗精神病药者的血浆氨基转移酶一过性增高,推测系受损血管微梗塞的结果。

4 Q-T间期延长

Q-T间期延长有原发性和继发性两类。前者包括长 Q-T综合征等离子通道疾病;后者也称获得性,包括心肌缺血、急性脑血管病、药物作用等。药物所致的Q-T间期延长据统计约有 300多种。日益增多的研究表明,抗精神病类药物所致的 Q-T间期延长已经成为临床预测患者是否会引发各种心律失常、甚至猝死的重要指标。Q-T间期包括心室除极(QRS波)和复极(T波)的时间过程,可随频率快慢缩短或延长。通常以矫正后的 QTc间期值为标准,女性QTc≥440ms、男性 QTc≥460ms视为延长。当 QTc超过 500ms时极易发生尖端扭转性室性心动过速(TdP)甚至心室颤动。药物引起Q-T间期延长原因主要系药物延缓心室的复极。当心室肌复极速度不均一、传导速度不同步,可产生多发性折返而引发各种室性心律失常。若不及时采取措施,将可能演变为心室颤动、猝死。有人[14]在抗精神病类药物所致的QTc间期延长程度的分组中,甲硫哒嗪、酚噻嗪类等传统类药物属高危险组,在治疗剂量或过量时,猝死与引起Q-T间期延长致 TdP有关。氯氮平作为第二代药物的典型代表,和氯丙嗪、氟哌利多等被列为次高危险组;研究发现[15]阿立派唑和氯氮平在治疗开始QTc就呈一种持续性增长,在较大剂量用药(即治疗第 4周时)易出现 QTc间期延长;有学者[16]就齐拉西酮与氯氮平所致的QTc间期延长作研究发现,该两种药物在治疗初期开始会引发心动过速,相应的 QTc间期会缩短,在第 4周末,即在较大剂量用药时易出现 QTc间期延长。所不同的是齐拉西酮虽然随着药量的增加使 QTd增加,但无显著性;氯氮平QTd增加的差异有显著性。说明该类药物对心室肌兴奋性恢复时间的不一致性,从用药开始就产生了。但是氯氮平所致的心室肌不应期明显高于阿立派唑、齐拉西酮等,也就是说在第二代药物中,氯氮平较阿立派唑、齐拉西酮等更易造成折返,更容易诱发心律失常或猝死。在一组精神病患者猝死前心电图分析中,使用氯氮平者其 Q-T间期显著延长明显高于未使用氯氮平者,进一步证实氯氮平在致精神病者猝死中的危险程度。利培酮、奎硫平、奥氮平属于低度或极低度危险组。利培酮可引起少数的Q-T间期延长,一般程度较轻,无须停药[17]。奎硫平、奥氮平都是氯氮平的衍生物,其副作用较氯氮平轻,对心血管的影响相对少些,尤其适用于老年及合并有心血管疾病的精神病者。总之,临床上应用抗精神病类药物时,如QTc间期明显延长(或≥500ms),或与基础值相比增加 60 ms以上,应引起医生的注意并及时处理,以免 TdP等恶性心律失常的发生。中度以上危险组的抗精神病类药物如氯氮平等,应慎用于心血管疾病及老年者,尤其不能与可延长QTc间期的药物合用。先天性 Q-T间期延长综合征者应避免或禁忌使用抗精神病类药物[18]。

5 心源性猝死

心源性猝死是指在 24h内没有任何死亡迹象的、自然发生的、出乎意料的突然死亡[19]。在精神科临床中,精神病患者发生猝死的可能性较低,但是一旦发生后果非常严重。Buck ley等认为老年及伴有心脑血管疾病的精神病者是发生猝死的高危人群。Ray等研究也表明,精神病者即使服用中等剂量的抗精神病药,也存在相对大的猝死危险性。大剂量的酚噻嗪类药物易导致心源性猝死,在原有心脏病或体弱者尤易发生。在第二代药物中,以氯氮平发生猝死的报道最多。有报道[2]抗精神病药物导致心源性猝死的法医学鉴定的 2例中,均在使用氯氮平治疗期间发生。精神病者猝死前的心电图分析中,氯氮平使室性早搏发生率相对较高,甚或出现短阵室性心动过速;其 QTc间期显著延长,明显高于未使用氯氮平者。QTc间期延长被认为与多源性室性早搏、多形性室性心动过速、尖端扭转性室性心动过速、心室颤动等有关,严重者可引起心脏停搏或猝死,是致精神病者猝死的危险因素之一。机制可能是:①交感神经张力增加,服用治疗量的氯氮平者血浆去甲肾上腺素浓度可增加5倍;②中毒性心肌病导致Q-T间期延长;③免疫反应损害心脏超微结构;④奎尼丁样效应。有学者[20]认为氯氮平引起心源性猝死与下述因素有关。①直接的心脏毒性,使用高剂量后可使心肌酶明显高于维持剂量[21],其确可影响心脏功能,且具有剂量依赖性。②离子通道机制,抗精神病类药物都有奎尼丁样作用,公认其可抑制钠 -钾通道,导致心肌复极异常而引发各种心律失常。目前已证明三环类抗抑郁药与 Ia、Ic类抗心律失常药物等钠通道阻滞剂作用相似,可引出由抬高的ST段及伴或不伴有右束支阻滞组成特征性心电图的改变——Brugada波。笔者也曾在临床中遇见并报道 1例因服用氯氮平药物后,引发典型的 Brugada波呈多种形态改变[22]。推测其具有钠通道阻滞剂作用,易导致心肌复极异常,甚至会出现 Brugada波样心电图改变。间接证明氯氮平在心源性猝死中起重要作用。③心率变异(HRV)降低,HRV是估计预后的重要指标之一,其降低提示有心律失常性猝死、发生非心律失常性心脏事件的可能性,是预后不良的一个标志,氯氮平可降低患者的HRV。④高危人群:即伴有其他心脏血管疾病、电解质紊乱、以及年老体弱等可增加氯氮平引起猝死的危险性。氯氮平所致的肺栓塞、窒息也是猝死的常见原因。在第二代药物中,其他药物(如阿立派唑、齐拉西酮、奎硫平、奥氮平等)与氯氮平相比,其 QTc间期延长差异无显著性,属于低度或极低度猝死危险组。维思通(利培酮)虽然也属低度QTc间期延长危险组,但也有猝死的报道[23],机制与氯氮平相似,但发生机率相对较低。

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