酵母硒抗病毒感染研究进展

杜丽飞，邱美珍，周望平，王红兵

（湖南省畜牧兽医研究所，湖南 长沙 410131）

硒是动物体必须的微量元素，也是谷胱甘肽过氧化物酶(人体内一种重要的抗氧化酶)的重要组成成分。无机硒普遍应用为动物饲料添加剂，人类也在含硒盐含硒牙膏中体现了添加硒的重要性。新近研究表明有机硒与无机硒相比，具有低毒高效易吸收等优势而得到了广泛关注。最近的研究还发现酵母硒的缺乏将易导致病毒感染的发生，病毒毒力增强和病程的延长。许多文献进一步表明，酵母硒在体外对猪细小病毒和伪狂犬病毒的感染有抑制作用。临床上，酵母硒对病毒性肝炎和柯萨奇病毒引起的心肌炎有治疗作用。可见，酵母硒有望代替无机硒成为新型的饲料添加剂。随着免疫学、病理学和动物营养学进一步发展，硒在抗病毒感染中的作用机理机制研究有了更进一步的发展，本文就酵母硒在抗病毒感染、促进机体的免疫功能方面做一综述。

1 酵母硒

酵母硒是硒的较适宜补充形式，酵母硒中硒的主要形式是Se-Met．其生物效力是氧化硒盐等无机盐的10～20倍。王玉娥等(2006)探讨硒对肿瘤小鼠模型的影响时发现，酵母硒对小鼠肿瘤具有明显的抑制作用，试验结果还显示了酵母硒对小鼠的非特异性免疫一单核巨噬细胞的吞噬能力以及NK细胞的杀伤活性都有增强作用。酵母硒的使用也较无机硒安全，Huang等 (2002)报道的在使用9μmol/L亚硒酸钠时会对牛输卵管上皮细胞产生毒性作用，而魏战勇等(2005)报道，在2～8μmol/L范围内，硒蛋氨酸对细胞生长没有影响，且对猪PPV的体外复制呈现显著的抑制作用。可见有机硒比无机硒的毒副作用小。酵母硒还具有高于亚硒酸钠的生物利用度，赵仰星等(1992)用克山病病区低硒粮喂养大鼠实验中比较了硒酵母和亚硒酸钠硒的生物利度，结果表明在补硒2周和4周时，用心、肝、肾和红细胞硒含量评估，硒酵母硒的生物利用度明显高于亚硒酸钠。可见，酵母硒有望代替无机硒成为新型的饲料添加剂。

2 硒抗病毒感染能力

硒作为谷胱甘肽过氧化物酶的组分，它抗病毒感染能力主要通过该种氧化酶清除自由基来完成。硒的缺乏将导致体内氧自由基的增加，带给谷胱甘肽过氧化物酶清除系统更大的压力和损伤，氧自由基将进一步积累，可能导致病毒的进一步感染和对机体组织的损伤。许多研究表明硒的缺乏将增加病毒感染的机会并造成更严重的损害。

魏战勇等(2005)在硒蛋氨酸体外抗猪细小病毒实验时,加入的还原型谷胱甘肽和甘露醇均有增强硒蛋氨酸抑制病毒复制的作用，两者同时添加时，其作用更加明显。硒在低浓度时不能产生足够的抗氧化能力，这时添加还原型谷胱甘肽和甘露醇能够较明显提高硒蛋氨酸抑制病毒复制的能力。这也更进一步证实了硒蛋氨酸抑制病毒复制主要是通过清除自由基的损伤来完成的。众所周知，我国克山病病区分布于低硒地带，病区粮食和人体处于低硒状态是该病的主要诱因，还有一个诱因就是肠道病毒感染，这促使人们开始研究营养与病毒感染的关系。以期找到抗病毒感染的有效途径。Melinda A.Beck等(2001)研究表明，硒足够的实验小鼠接种柯萨奇病毒B（CVB3/0）不会产生心肌炎，而硒缺乏的实验小鼠接种该病毒则会引起心肌炎，推测缺硒导致病毒毒力发生了改变。硒缺乏除了导致病毒毒力增强外，还可能导致体内病毒传播中基因组发生改变，Melinda A.Beck等在实验中发现了一个有意思的现象，从硒缺乏或基因敲除Gpx-1型小鼠体内分离的CVB3/0病毒能感染硒足够的小鼠而造成心肌炎，而CVB3/0病毒在对硒足够的小鼠传代实验中并不能致病。后来该实验组测序证实，从硒缺乏或基因敲除小鼠体内分离的BCV3/0病毒基因组有6个核苷酸位点发生改变。他研究硒对流感病毒的作用也发现了同样的现象，从缺硒小鼠分离的流感病毒M基因有29个核苷酸位点发生了改变并导致6个氨基酸发生了改变，这种病毒为何能在缺硒个体内发生基因改变的机制值得进一步探讨。

3 硒促进机体的免疫功能

研究表明硒对柯萨奇病毒、人类免疫缺陷病毒、鼠乳腺肿瘤病毒、流感病毒及甲型肝炎病毒猪伪狂犬病毒，猪细小病毒等的感染有不同程度的抑制作用，与可能与促进机体的免疫功能有关，还可能与病毒引起的疾病的发生，发展及防治等都有密切的联系。机体的免疫分为特异性免疫和非特异性免疫，特异性免疫又可分为体液免疫和细胞免疫。硒能保护胸腺、维持淋巴细胞活性，提高B细胞的抗体合成和T细胞的增殖，还能提高吞噬细胞的吞噬能力和杀菌能力。Melinda A.Beck等(2001)实验表明，与正常小鼠相比，缺硒小鼠感染流感H3N2型病毒会导致更严重的病理特征，病程也会延长。机理研究进一步表明，流感感染的缺硒小鼠的一些激素和细胞因子的mRNA表达水平发生了改变，与正 常 小 鼠 相 比 ，RANTES,MIP-1α,MIP-1β,MIP-2,IP-10和MCP-1的表达水平都增加了。缺硒小鼠细胞因子IL-10,IL-13,IL-4,and IL-5表达量增加，而γ-IFN and IL-2表达量降低，可见，缺硒小鼠趋向于TH2型免疫应答，但健康小鼠抵抗流感病毒感染时趋向于TH1型免疫应答。普遍认为流感病毒的清除主要是依赖CD8+T细胞的清除作用，当然在缺少CD8+T细胞时，CD4+T细胞（分为TH1和TH2两个亚型）也能清除流感病毒的感染，TH1型免疫应答产生的细胞因子γ-IFN and IL-2会促进CD8+T细胞的产生，而TH2型免疫应答产生的IL-10和IL-4则会抑制CD8+T细胞的产生。这进一步解释为何硒缺乏小鼠能抵抗流感病毒的感染，但是出现病情加重和病程延长的现象。结果也表明，硒缺乏会改变了机体免疫应答方式。

最近又有学者对缺硒型小鼠感染病毒后的基因组和原始病毒进行了比较，发现个别与毒力有关的基因发生了核苷酸和氨基酸的突变。这提示我们，硒水平的变化，不仅改变机体的免疫应答，而且还可能造成侵入病毒毒力和基因的改变，极有可能发现与硒抗病毒机制密切相关的新线索。

综上，从酵母硒抗病毒机理入手，研究其体外对病毒的抑制作用，应用于机体后对机体非特异性免疫和特异性免疫的影响。在此基础上通过测定抗病毒后其单核细胞因子变化和谷胱甘肽氧化酶的变化评价酵母硒源的有效性和阐述抗病毒机理。以期为酵母硒的应用以及营养与病毒感染的关系研究提供借鉴。 □

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