雷公藤甲素的药理作用研究进展

王 雷 王 超 赵延栋

（1.山东中医药大学第二附属医院药剂科，山东 济南 250001；2.山东海洲医药有限公司，山东 济南 250031）

1 对雷公藤甲素的药理作用研究

1.1 雷公藤甲素的抗炎作用

目前认为类风湿性关节炎中关节软骨和骨组织的损害主要是因为滑膜细胞的活化和增生引起的，类风湿性关节炎患者的发病与细胞凋亡过程异常密切相关，滑膜细胞过度增生是源于滑膜细胞凋亡的相对不足而引起的，而雷公藤甲素在低浓度下即可降低其活性作用，抑制滑膜细胞的增生，并且诱导细胞凋亡[1]。邵雪婷等[2]通过对人类风湿关节炎滑膜成纤维细胞体外培养实验的分析结果表明，雷公藤甲素可很明显的抑制TNF刺激引起的类风湿关节炎滑膜成纤维细胞环氧化酶和诱导型一氧化氮合酶的表达及其诱导产物前列腺素E2(PGE2)等物质的生成，抑制作用与雷公藤甲素浓度呈正相关关系。

1.2 雷公藤甲素对血管生成的抑制作用

低浓度的雷公藤甲素就可以很明显抑制EC的增殖，随其浓度的增加抑制作用更加显著，这显示雷公藤甲素具有较强的抑制血管内皮细胞增殖的活性。这与以前的研究结果是相同的，但其具体机制还不明确，有关雷公藤甲素对血管内皮细胞迁移活性的影响国内外研究的却非常少。通过研究我们发现，在体外培养的脐静脉内皮细胞具有较强的迁移活性，低浓度的雷公藤甲素就可明显抑制细胞的迁移，且呈药物浓度依赖趋势，脐静脉内皮细胞经雷公藤甲素作用后几乎丧失了迁移能力。鸡胚尿囊膜血管非常丰富，其是研究血管生成的理想模型，雷公藤甲素可使鸡胚尿囊膜的血管管腔变细、数目减少，尤其是新生小血管数量减少更为明显，由此更加明确了雷公藤甲素对血管生成有较强的抑制作用。

1.3 雷公藤甲素对细胞因子作用

雷公藤甲素抑制免疫细胞NF-KB活力是其降低IL-2等多种炎症因子的生成、抑制免疫细胞增殖、诱导细胞凋亡等多种免疫抑制效应的分子机制之一。俞瑜等[3]研究表明雷公藤甲素能同时抑制小鼠T细胞早期活化标志CD69、CD25及细胞因子vmRNA的表达，提示这可能是其免疫抑制的机制之一核因子-KB(NF-KB)作为重要的核转录因子，可与多种基因的启动子或增强子特定区域结合进而广泛参与多种基因的表达调控，其中包括多种与免疫炎症反应密切相关的细胞因子和黏附分子；此外免疫细胞内的NF-KB活性改变对细胞的增殖、活化和凋亡均有重要意义，进而直接影响整个机体的免疫状态。在此基础上，刘浩等[4]对免疫抑制作用分子机制的进一步研究表明，雷公藤甲素可上调Jurkat细胞中抑制蛋白(IKB)mRNA的表达水平，导致胞内IKB 增多从而抑NF-KB活力。

1.4 雷公藤甲素诱导细胞凋亡的研究

1.4.1 雷公藤甲素对肿瘤细胞的作用自从Kupchan等[5]首次发现雷公藤甲素的抗肿瘤活性以来，人们对雷公藤甲素治疗癌症作了大量的研究。据报道：雷公藤甲素的剂量为200～250 ug/kg，可延长L615小鼠白血病的存活期[6]。Shamon等[7]以载有人胸癌细胞UISO-CA-的无胸腺小鼠进行雷公藤甲素抗癌实验，发现雷公藤甲素的剂量小于250 ug/kg时不能抑制癌细胞的增长，但其剂量增加10倍时，在3 d内有50%的小鼠死亡，然后降低其剂量到125 mg/kg时发现它有很好的抗癌活性。Tengchaisri等[8]探讨了公藤甲素雷对亚洲大颊鼠类肝癌的影响，发现治疗组的肝癌重量仅仅是对照组的20%～25%，这说明公藤甲素雷可明显抑制肝癌生长及对癌症有治疗作用，并且预测公藤甲素雷是将来通过化疗治疗肝癌的一种很有发展前途的天然药物。雷公藤甲素还能够直接诱导多种肿瘤细胞凋亡。雷公藤甲素可以通过刺激p53和bax蛋白表达并且增强caspases(半胱天冬蛋白酶)活性而诱导胃癌细胞凋亡，雷公藤甲素能够诱导人胆管癌细胞凋亡和骨髓瘤细胞的凋亡[9]雷公藤甲素还能够诱导慢性骨髓性白血病细胞K562细胞凋亡，其机制可能是雷公藤甲素下调bcr-abl基因表达引起的。

1.4.2 雷公藤甲素对淋巴细胞的作用雷公藤甲素能诱导活化的CD4+、CD8+T细胞凋亡，雷公藤甲素经过处理后发现对人外周血CD4+和CD8+T细胞凋亡率比对照组显著增加，但其作用无特异性[10]。雷公藤甲素诱导T细胞凋亡的作用与细胞活化的程度密切相关，对已活化的人外周血T细胞，TP可使大量T细胞呈细胞凋亡样变化，但未发现其能使处于静止状态的T细胞出现细胞凋亡[11]。深入研究发现，雷公藤甲素只能造成S+G2/M期细胞发生细胞凋亡，却不能导致G0/G1期细胞发生细胞凋亡[12]。

1.4.3 雷公藤甲素对树突细胞的作用通过细胞培养发现10 ug/L的TP能够诱导小鼠骨髓中树突细胞的前体细胞凋亡；在1～100 ug/L浓度范围能够诱导骨髓源性的未成熟的树突细胞凋亡;而对于成熟的树突细胞10 g/L的雷公藤甲素作用24 h后同样能够诱导其凋亡，并且成熟的树突细胞比未成熟的树突细胞对雷公藤甲素诱导凋亡的效应更为敏感。

1.4.4 雷公藤甲素对其他细胞的作用雷公藤甲素能够在极低的浓度(0.01～1 um)诱导滑膜成纤维细胞凋亡，同时也发现雷公藤甲素能够诱导Caspase-3激活[13]。雷公藤甲素也能够通过诱导前单核胞(U937)凋亡；另外还发现不同致凋亡浓度雷公藤甲素作用U937细胞后bcl-2和Bax蛋白的表达并未改变，但是增高bcl-2的表达却能够抑制TP诱导的凋亡，说明雷公藤甲素诱导前单核细胞凋亡的效应可能与bcl-2和Bax蛋白无关[14]。还有研究发现雷公藤甲素可抑制血管平滑肌细胞增殖并诱导其凋亡，可能与Fas的表达有关。

2 展望

总之，随着对雷公藤甲素药理毒理的探讨研究及其机理被逐渐的认识，以具有多种生物活性的雷公藤内酯醇为原料，在充分保留其抗肿瘤、抗炎和免疫抑制等活性作用成分的基础上合成多种适合临床应用的药物，为临床有效治疗各种疾病提供了新的思路和方法。

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