动物脂肪沉积的代谢程序化及leptin的作用*

胡 艳,李慧芳,赵茹茜

(1.南京农业大学农业部动物生理生化重点开放实验室,江苏南京 210095;2.中国农业科学院家禽研究所家禽遗传育种重点实验室,江苏扬州 225003)

通过比较20世纪初出生的体重轻的婴儿和体重正常的婴儿成年后的发病率,Barker和Osmond提出了著名的“Barker假说”,即“成年疾病的胎儿起源”,自此开辟了代谢程序化研究的先河。目前营养相关疾病如肥胖、心血管疾病的代谢程序化已成为当今世界生命科学研究的前沿。迄今一系列流行病学调查、临床证据和动物试验结果证实胎儿和新生儿的营养环境与成年后脂肪组织数量和分布之间存在相关性,而许多激素,包括糖皮质激素、胰岛素和leptin等参与介导这种程序化作用。本文就动物脂肪沉积的代谢程序化及leptin的介导作用进行了讨论。

1 脂肪沉积的程序化

1.1 现象与假说

动物体内存在一个复杂的稳态调节系统,能将能量贮存和消耗之间的平衡维持在最佳水平。正常情况下,动物的体重和体脂含量保持着相对稳定状态;如果体内脂肪的贮存超过一定的限度,则在生理上表现为肥胖。体质指数(body mass index,BMI)是目前用来反映人体脂沉积状况最主要的衡量参数,它定义为体重(kg)对身高(m)平方的比值(kg/m2)。BMI在25～30之间被视为轻度肥胖,30～35之间为中度肥胖,超过35则被视为重度肥胖。

从临床角度来看,肥胖是一种病理现象,是体重稳态的调定点发生改变,属于脂肪代谢障碍。流行病学研究发现,环境因素是导致动物肥胖发生的原因之一[1]。学者们认为动物在生长发育的关键时期或敏感时期,受到环境因素干涉,为了适应环境的变化,参与脂肪代谢的组织器官在结构和生理生化功能等方面发生改变;而这种对环境的适应可能导致这些重要组织器官发生器质性的永久性改变,机体表现出脂肪代谢异常;并且这种异常可以被诸多后天的环境因素放大,从而加速和加剧病情的发展过程,最终导致机体成年肥胖症[2]。这个发生的过程就被称作“脂肪沉积的代谢程序化”或“肥胖的代谢程序化”。

人类流行病学研究结果显示,人类儿童期和成年期的体重与肥胖呈正相关。然而,出生重和成年后体脂指数之间并不呈正相关,出生重过高和过低均易发生肥胖[3-4]。成年人体重指数和出生重之间仅有弱的正性相关,相反却在很大程度上与母亲的体重相关,也就是说体重大的母亲产出体重大的婴儿,而该婴儿在成年时表现较高的BMI。一般认为,出生时较小的婴儿成年后BMI要比出生时较大的婴儿低,而大量证据表明,这些个体反而更容易发生肥胖,表现为青春期和成年期肌肉量的显著减少和体脂含量的显著增加[5-6]。Parsons等研究也表明,出生时较轻较瘦的婴儿在儿童期生长速度快,成年期更易发生肥胖。

既然出生重和肥胖的发生有关,由于胚胎生长依赖于怀孕母亲营养的供应,那么母亲营养供应的改变就可能是程序化导致后代儿童期和成年期肥胖的环境因素之一。

1.2 母体营养和肥胖的代谢程序化

机体在生命早期的营养供应(包括不同营养水平和组成成分)和生活方式(包括摄取不同营养的时间和周期的改变)可以通过持续地影响BMI指数的调定点,对肥胖的发生产生持续一生的程序化影响。

1.2.1 母源性营养不良 出生前母体蛋白[7-8]、能量[9]和维生素[10]等的缺乏,都可能程序化导致成年后肥胖。母体蛋白限制50%的情况下,啮齿类动物后代出生重降低,随后表现出补偿性生长,第7天时体重就超过对照组的后代;而且断奶后食欲旺盛,在断奶后如果给以高风味食物时,体重的增长更会极显著超过对照组的后代。Vickers等发现大鼠怀孕期间受到能量限制,会导致后代出现同样的表现。母鼠在孕期维生素限制50%,对大鼠后代的出生重没有影响,但是断奶后仔鼠体重降低,随后发生补偿性生长,100日龄时体重超过对照组。

母体营养限制的时间、周期的不同对后代体脂代谢程序化的影响不一样。Greenwood P L等[11]发现,低出生重的羔羊与高出生重的羔羊相比,拥有相对高的体脂率;在胎盘快速生长期(即怀孕28 d～80 d),给予母羊营养限制,其胎羊的脂肪沉积也同样增加;而母羊怀孕后期给予营养限制,其羔羊体脂指数不受影响[12],提示营养限制的时间和周期对子代体脂比例的程序化改变是至关重要的。

母体营养限制强度的不同同样对后代体脂代谢程序化产生不一样的影响。当大鼠在怀孕后前2周给予低营养而第3周恢复营养时,雄性后代在饲喂高脂日粮时食欲和肥胖程度均显著增加。在整个怀孕期大鼠母体限制30%营养摄入,虽然后代出生后一直表现较低体重,但是100日龄时腹脂的相对重量会增加。低营养大鼠的后代出生后由正常饲喂母鼠哺乳,表现早期食物摄入量增加,而且食欲随着年龄的增长而持续增加,并且会由于出生后给予高热量的营养而表现更强。

1.2.2 母源性营养过剩 相对而言,妊娠期和泌乳期母源性营养过剩对子代肥胖产生程序性影响的研究为数不多,并且效应也不一致[13]。Guo和Jen报道,在怀孕期和泌乳期给母鼠饲喂高脂日粮,对后代小鼠的出生体重没有影响,但会导致断奶后的体重、体脂重、肝脏重、肝脏脂含量和血液中葡萄糖、TG水平增加。Ferezou-Viala J等[14]发现,怀孕前期和泌乳期给母鼠饲喂高脂日粮,后代小鼠的出生重显著降低,其雄性后代断奶后持续饲喂高脂肪日粮至6月龄,虽然表现出持续的体重增长,伴随总体能量摄入的增加,而体脂含量无显著变化,提示母体高脂营养环境使得后代对高脂日粮产生适应性反应,而且这种程序化影响会遗传到下一代。

1.3 肥胖程序化的可能机制

肥胖的程序化可能涉及生命早期维持脂肪代谢的一个或多个调节通路功能的永久性改变。简而言之,肥胖是能量摄取超过能量消耗造成的能量平衡紊乱,参与的调节通路涉及摄食调控和能量消耗,其中包括相关组织器官的代谢模式和内分泌活性等。

生命早期的营养经历,对于子代调节能量平衡的神经内分泌系统的发育存在潜在的影响。母源性激素作为传递母源环境信息的媒介,在子代生长发育过程中扮演着十分重要的角色,例如性腺激素、糖皮质激素和促生长类激素等[15]。母体适应环境过程中产生的这些激素水平的波动就成为一种母仔信号传递的介质,在子代胚胎发育过程中得到放大,影响一些关键调节通路的发育和“调定点”的设置,使后代的表型发生改变,生长成不同的个体[16]。已有的研究表明,leptin和胰岛素作为调节能量平衡的两个最为关键的信号因子,在生命早期能量稳态程序化效应中可能发挥着重要的作用[17-19]。其中,leptin参与介导了母体营养对成年肥胖的早期程序化作用,在人类流行病学调查和啮齿类动物早期营养处理模型研究中已经得到证实。

Leptin水平是反映动物机体脂肪蓄积量的信号,作为反映能量摄取、脂肪含量及组成状态的传入信号,参与动物体重稳态的反馈调节。人类流行病学调查显示,机体成年期肥胖伴随着leptin的功能紊乱。对leptin作用的抵抗,将导致高的循环leptin水平所引发的机体食欲减退和能量利用增加等相应功能的丧失。研究发现,在怀孕期给予大鼠营养限制(30%能量摄入),导致子代成年后相对肥胖和高的循环leptin浓度。出生前低营养而出生后高热量营养更容易导致成年后高leptin血症。接受高热量日粮的后代表现出高leptin血症的同时,伴随高胰岛素血症,提示可能在下丘脑和胰腺都存在leptin抵抗[31]。研究发现,肥胖个体下丘脑leptin与其受体发生解偶联,leptin中枢信号传导通路发生紊乱,而这个通路是食欲抑制的中枢性调节所必需的。提示机体leptin的合成、分泌和功能在生命早期营养改变时可能发生改变,进而在一定外界条件刺激下演变为成年期leptin的功能紊乱,最终导致机体肥胖。

2 Leptin在肥胖代谢程序化中的作用及机制

leptin参与介导了母体营养对成年肥胖的早期程序化作用[20]。对啮齿类和反刍类动物的研究表明,母体营养会导致母体leptin循环水平发生改变,而改变了的leptin可能是提供给胎儿关于现在和潜在的营养环境的关键信号,这个信号“指导”胎儿和新生儿完成脂肪组织发育的早期“脂-脑”反馈环中的最初机制的建立,并最终主导成年后能量平衡调节相关神经内分泌模式的塑型,完成自身的体重-脂肪-能量平衡调节[21]。

机体脂肪细胞与参与成年后食欲调节和能量平衡的神经内分泌网络都有各自发生和发育的关键窗口期。在这些关键期,来源于母体-胎盘循环、乳汁或胎儿脂肪细胞的leptin,可能通过位于胎儿下丘脑神经元上的leptin受体产生“体脂稳态”的作用,指导胎儿发育中脂肪细胞的结构和功能性特征形成,进而对食欲调节神经网络的构建以及能量平衡调节产生长期影响。

对于成年肥胖代谢程序化机制的研究主要从以下三个方面展开:①早期发育过程中leptin的合成和分泌;②leptin影响脂肪细胞的分化和代谢;③leptin影响中枢食欲调节和能量平衡“调定点”的建立。

2.1 早期发育过程中leptin的合成和分泌

2.1.1 人类早期营养和后代leptin合成与分泌 生命早期营养的干涉可能导致母体和后代的leptin水平发生改变。人类早期营养的改变,会导致新生儿leptin循环水平异常。人类的脂肪在出生前已经开始沉积,在怀孕后期胎儿脂肪组织已经合成和分泌leptin;并且,由于人类的胎盘表达leptin,参与胚胎循环的leptin就可能来源于母体、胎盘以及自身脂肪组织的分泌。研究显示,母体(包括血清和羊水)和胎儿(包括血液和脐带血)的leptin循环水平没有直接的相关性,可能是不同来源的leptin的合成和降解机制过于复杂,使得即时性的检测无法找到二者相关规律;但是母体营养受其自身leptin水平的调控,可能通过直接或间接的途径影响到胎儿的生长发育,导致新生儿leptin循环水平发生改变。

研究表明,人类婴儿脐带血中leptin浓度和出生重或初生肥胖症之间呈正相关。在妊娠期间,母体糖尿病导致胎儿高血糖、insulin及高leptin血症。与正常体重的婴儿相比,生长受阻的婴儿出生时血液leptin浓度较低;但是,1周岁时其浓度会高于正常婴儿。与高出生重的人相比,低出生重的人成年时拥有同样的BMI,但是却同时伴随较高的leptin循环浓度。

同样也有证据表明出生后早期的营养状况可能是未来脂肪细胞合成leptin能力的一个重要决定因素。研究证实,足月出生的接受高营养的婴儿,青春期时其leptin水平与体脂重量的比例要比接受标准营养或母乳的显著提高。提示早期营养状况导致的脂肪细胞leptin合成或分泌的程序化可能是联系早期营养与后期肥胖的一个机制。

2.1.2 动物母体营养不良对母体与胎儿血浆leptin浓度的影响 妊娠母羊leptin循环浓度决定于妊娠开始时体脂储存量、胎儿数量和妊娠期间营养摄入水平之间的交互作用[22]。

不同品系和体重的母羊leptin循环水平对营养改变的反应不一样。青春期母羊(Suffolk或Dorset Horn×Greyface,体重40 kg～45 kg)接受胚胎移植受孕后,在怀孕期前100 d随着母体营养增加或减少,血浆leptin浓度相应波动,到104 d时leptin循环浓度与母体体重和体质得分呈正相关。威尔士山羊(体重35 kg～40 kg)妊娠 28 d～80 d限制40%代谢能(ME),会导致母体leptin浓度的降低;而美利奴母羊(体重50 kg～60 kg),从怀孕后期第115天限饲 50%会使血糖浓度下降,而leptin水平没有变化。

胎儿数量也是决定妊娠母羊leptin循环浓度的一个因素。Edwards等在美利奴母羊怀孕8 d后给予低营养的试验中,也发现单胎母羊血糖浓度降低,而leptin水平不变。提示怀单胎的高体重的成年母羊,母体leptin水平对于营养水平变化不如血糖浓度那样敏感。把所有的试验模型(包括怀孕前7 d直到交配后、妊娠8 d～145 d、怀孕前7 d到妊娠145 d等进行限饲)结合起来分析,发现怀孕后期怀单胎母体leptin浓度和血糖浓度之间存在显著的相关性。有趣的是,怀孕后期限饲的怀双胎母羊,虽然母体血浆leptin浓度相对对照组没有降低,但是却与妊娠前经历的体重降低的量有直接关系。由于怀双胎时母体对能量有着更大的需求,因而妊娠后期母体leptin水平与妊娠前体重变化相关也就不足为奇。与怀单胎的母羊相反,怀双胎的母羊在妊娠后期母体血浆leptin和血糖浓度之间没有直接关系,说明母羊怀孕后期母体leptin浓度更大的依赖于妊娠开始时体脂的储存。

母体营养不良对反刍动物子代血浆leptin浓度的影响与动物种属、母亲年龄和营养限制强度均有关系。有文献报道,围产期或妊娠期母体低营养对妊娠后期胎儿血浆leptin浓度没有影响。妊娠后期母体营养摄入减少50%也不会使得胎儿血浆leptin浓度或肾周脂肪组织中leptin mRNA的表达丰度降低。提示胎羊leptin的合成与分泌并不受母体适度低营养引起的胎儿血糖和胰岛素浓度改变的影响。有趣的是,当在怀孕早期或晚期这些关键窗口期,给予怀单胎母羊低营养时,胎儿血浆leptin浓度没有差异;然而从妊娠前到受精1周之后给予基本营养的怀双胎母羊,妊娠期降低营养水平,导致胎羊肥胖比率相对增加。在那些从妊娠前一直到整个妊娠期给予低营养的母羊,胎羊肥胖比率没有增加。提示在妊娠早期母体营养水平的改变,可能程序化导致双胎绵羊后代发生肥胖。

2.1.3 母体营养过剩对母体与胎儿血浆leptin浓度的影响 怀孕后期母体营养在维持需要基础上增加50%,会使母羊血浆中血糖和leptin浓度增加;但是,没有出现胎儿总体脂数或血浆leptin浓度的伴随增加。然而,发现来自母体营养过剩的胎羊,其血糖和单室脂肪细胞相对数量之间存在显著相关性,而且胎儿胰岛素浓度和肾周脂肪组织中leptin mRNA相对丰度之间呈正相关。对成年小鼠脂肪细胞研究表明,胰岛素反应元件(insulin-responsive element)存在于leptin的基因启动子区域,并且胰岛素可以上调成年啮齿类动物的脂肪细胞中leptin基因转录。怀孕后期适度的母体营养增加会刺激胎鼠肾周脂中leptin的表达,提示母体营养过剩导致胎儿leptin水平的变化和胎儿的体重的增加是对应的。虽然即时测定时leptin水平与对照组相比没有差异,但是基因表达水平的差异为成年后脂代谢异常埋下了伏笔。

2.1.4 外源性leptin处理可以模仿和逆转母体营养造成的程序化影响 在啮齿类动物,体内leptin的合成和分泌来源于脂肪组织,胎儿脂肪细胞合成leptin的能力在怀孕后期仍是相对有限,且胎盘几乎没有合成,因而胚胎期就有一个明显的从母体到胎儿的leptin跨胎盘转运。在怀孕后期,随着leptin转运水平增加,胎盘leptin短型受体的表达表现出相应上调。由于胚胎发育期的 leptin来源的指向性,噬齿类动物模型被广泛应用于研究母体leptin对后代程序化影响的机制。

Yura等发现母体低营养会使小鼠的leptin分泌系统提前成熟,8 d～10 d时分泌量相当于对照组16 d时的分泌量,这直接关系到成年肥胖。为模拟leptin分泌早熟现象,给正常小鼠注射外源性leptin,发现也能诱导成年肥胖[23]。分别在妊娠第8天、10天和12天给予孕鼠leptin处理,其后代成年时体脂重和骨骼肌生长会减低,而摄食量没有表现差异。饲喂低蛋白日粮孕鼠的雄性后代,在6周龄时饲喂高脂食物后表现出体重和血浆leptin水平显著升高,而经leptin处理孕鼠的后代不出现这一表型。这可能是诱导产生的母体leptin(正常情况下是与体脂增加有关)程序化影响到后代,使得后代出生后更为积极地对高营养食物表现出适应性反应。这与母体营养过剩的适应性反应是相符合的,其程序化影响会使出生后子代的生长模式能应对高营养日粮,产生适应性反应,不至于过度肥胖。

外源性leptin处理可以模仿和逆转母体营养造成的程序化影响,说明leptin可能参与介导了母体营养造成后代肥胖的程序化影响,而后代leptin合成、分泌或作用的程序化改变可能在早期接受过高或过低营养引起的后期肥胖的早期起源中发挥作用。

2.2 Leptin影响脂肪细胞的分化和代谢

动物脂肪过度沉积都伴随有相同的病理特点,如脂肪组织内细胞过度蓄积,脂肪细胞明显肥大;脂肪组织细胞对胰岛素的敏感性下降;血液中胰岛素、胰高血糖素和leptin水平升高,组织细胞内分泌和代谢功能紊乱。在生命早期,母体的leptin信号可以导致后代leptin合成与分泌发生改变,而哺乳动物的脂肪组织可以合成和分泌leptin,同时又受到leptin所带来的中枢和外周调节,提示动物机体脂肪细胞形态和代谢的改变是研究导致肥胖的程序化机制的关键。

以人类为例,由于脂肪组织在胚胎期开始形成,而到新生期形成加速,被认为是代谢程序化影响的关键时期。接下来幼儿期脂肪沉积暂缓,到大约6周岁时又快速形成,此时儿童期(5.5岁前)过早启动生成的脂肪组织数量,就和成年肥胖的增加密切相关。足月出生而体重较轻(small gestational age,SGA)的新生儿出生时体脂量显著减少,主要表现在脂肪细胞中脂质沉积减少;与正常出生体重的孩子相比,儿童期时体脂量增加,而且脂肪组织更多的分布在中枢和内脏器官。研究发现,不同个体成年后发生肥胖的时间不一样,决定成年后肥胖的机制还不清楚,但已有证据表明母源性的影响能导致后代出生后脂肪细胞形态和代谢发生程序化改变。脂肪组织异于其他组织,可以无限制的生长,更为重要的是,生命早期营养诱导产生的脂肪细胞数量的增加很显然是不可逆转的。

2.2.1 母体营养强度和胚胎脂肪细胞代谢模式 不同程度母体营养改变对胚胎脂肪细胞代谢的影响不同。母体营养限制的胎儿脂肪细胞UCP2和PPARαmRNA的表达上调,这两种因子涉及脂肪细胞代谢模式的改变,使细胞代谢趋向能量节约型模式[24]。研究证实,在胚胎发育的关键时期母体营养不良会程序化影响后代脂肪细胞代谢和机体脂肪沉积,导致后期肥胖;特别是当子代出生后给予高营养膳食时,更易造成成年后肥胖,形成节约式表型(thrifty phenotype)。相反,Symonds等指出怀孕后期母体营养提高,导致后代体脂沉积减少,伴随脂肪细胞UCP1的mRNA表达上调,使细胞代谢趋向能量消耗。Ferezou等从怀孕前6周到断奶给成年母鼠饲喂高脂日粮,发现所生小鼠出生重和对照组相比降低12%,继而呈现出增重迟缓和饲料转化率低的表现,而且对断奶后饲喂高脂日粮所产生的高体重、高leptin血症和高胰岛素血症的负面效应有保护作用,认为母源性营养过剩程序化塑造子代能量消耗式表型(energy expenditure phenotype)。

2.2.2 母体营养变更时间和胚胎脂肪细胞代谢模式 胚胎发育的不同时期,脂肪组织受母体营养影响的程度不一样。研究表明,胚胎早期营养环境的改变能够改变细胞在内胚层(inner cell mass)和滋养外胚层(trophectoderm)的定位以及随后胎儿体细胞和器官的生长。妊娠第1周末大鼠营养限制所引起的母体激素(如胰岛素)水平或代谢反应(如葡萄糖、游离氨基酸)改变可能导致胚泡发育受阻,进而表现子代出生后生长速度加快和早期肥胖。Bispham等报道,母羊在怀孕28 d～140 d限饲,随后恢复自由采食的母羊与怀孕28 d～140 d自由采食(即150%ME)的相比,其胎儿中胎源性肥胖的相对要多些。母羊怀孕28 d～80 d营养限制然后给予正常能量需要,其后代与对照组的相比,肥胖胎儿的比率没有增加,但是在140 d时其脂肪组织中IGF-1R和IGF-2R mRNA表达增加。说明在不同的关键窗口期,给予母体营养改变可能导致胎源性肥胖的增加。

虽然在母羊怀孕28 d～80 d给予营养限制没有导致胎儿脂肪组织中leptin mRNA表达的改变,但是从怀孕80 d开始给母羊饲喂高营养食物,其胎儿脂肪组织中 leptin mRNA的丰度降低。提示在出生前已经发生脂肪沉积和leptin表达而出生后肥胖的动物,其母体营养和胎源性肥胖、leptin以及其他脂类代谢调节因子(如葡萄糖、胰岛素等)的程序化效应之间存在着交互作用。

2.3 Leptin影响中枢食欲调节和能量平衡“调定点”的建立

众所周知,下丘脑在摄食调控中起着至关重要的作用。近来人们发现下丘脑在动物新生期暴露于高能量食物导致代谢程序化中也扮演着重要角色[25-26]。在机体中枢食欲调节神经元发育和调节网络建立的窗口期,leptin可能参与中枢摄食神经网络的建立,使得机体的摄食行为异常,并且影响到体重稳态的维持。

2.3.1 生命早期营养和食欲调节神经肽 啮齿类动物下丘脑神经元出生2周后发生持续分化。在大鼠下丘脑中,表达食欲调节肽的神经元从怀孕大约14.5 d时开始发育,出生后前两周NPY mRNA的表达快速增加[27],POMC、AgRP和MC4R的mRNA在这一阶段也均有表达。虽然NPY从怀孕后期就存在于下丘脑弓状核(ARC),但是ARC与下丘脑其他核团调节食欲作用的突触联系直到出生第2周才开始建立。

新生期大鼠过食会导致肥胖倾向增加,这些鼠仔食欲过盛、脂肪沉积和体重增加,进而导致食欲亢进性肥胖,并且伴随高 leptin血症和ARC的中枢leptin抵抗。给予哺乳期大鼠相同日粮,到鼠仔21日龄时观察到窝只数少的鼠仔体重获得和脂肪沉积增加,伴随食欲增加(嗜食)、肥胖、高leptin、高甘油三酯、高胰岛素血症和胰岛素抵制,虽然NPY神经元数量没有增加,但是NPY阳性神经元占所有神经元的比例却升高;此时这些动物NPY系统已经发育完全,开始表现出对升高的leptin和胰岛素的一种获得性抵抗,即leptin对下丘脑食欲刺激神经元的抑制作用降低[28]。

Kozak等也证实,母鼠饲喂高脂食物,其后代表现出成年肥胖,是由于下丘脑放大了摄食反应,向侧脑室分泌过多的NPY,使它们比对照组多吃2倍的食物所致。出生前母羊营养过剩也一样会导致出生后早期食欲调节的改变,是通过削弱食欲退减神经肽CART的信号来发挥作用。给出生后3 d～13 d的大鼠皮下注射leptin,可以逆转由于怀孕期间母体低营养所造成的成年后食欲过盛和肥胖,虽然在母源性营养过剩模型中观察不到,但仍然说明leptin在下丘脑程序化中起着主导性作用。

2.3.2 Leptin参与生命早期食欲调节神经网络的建立 胎儿leptin循环浓度是表示胎儿脂肪中单室细胞(即成熟脂肪细胞)数量的一个信号,而与胎儿全部脂肪的比例无关,这与新生期和成年后是一样的。leptin作为一个能量供应的信号,在出生前就发挥着“体脂稳态”调节作用,该调节作用的范围包括通过调节中枢神经网络参与成年后正常食欲调节,而其对于不同摄食相关神经元的作用的强度和调节范围在生命早期就已经决定了。

在啮齿类的泌乳期,leptin能够促进从ARC向PVN的神经元建立轴突联系,而这些神经元轴突属于下丘脑食欲调节系统的“硬布线”[29]。leptin的出现影响着两个调控能量摄取的相反神经投射通路的形成,有利于食欲兴奋肽NPY和AgRP从ARC向PVN的神经元突起生长,相对抑制来源于POMC的食欲抑制肽α-MSH神经突起的生长[30]。奇怪的是,遗传性leptin缺失的ob/ob小鼠,由于新生期下丘脑leptin的缺失,使得NPY和AgRP向PVN的神经元突起生长的优势丧失,下丘脑食欲减退调节通路的“硬布线”占据优势地位,但是却呈现一种食欲过盛表现型。这可能是由于NPY和AgRP神经纤维没能完成从ARC向PVN的投射,反而由ARC通过抑制POMC阳性纤维发挥了刺激食欲的作用。

虽然ob/ob小鼠由ARC神经元发出的神经投射通路永久性中断,但在新生期给予leptin处理后,由ARC神经元发出的神经投射通路发育而得以延续生命,但是,成年后再做处理则无法补救[31]。leptin有促进下丘脑摄食神经调节通路发育的功能,建立的神经调节网络在生命后续的摄食调节和能量利用中会起到重要作用。新生期是ARC神经元与其靶神经元建立轴突联系的关键时期,leptin的这一作用表现为对ARC神经元的专一性,而且只在对leptin浓度相对较高的新生期(即关键窗口期)发生效应。提示来源于母体-胎盘循环、乳汁或新生儿脂肪细胞的leptin可能对食欲调节神经网络的发育产生重要影响,并且直接关系到机体生命后续的体重-体脂稳态的调节。

近年,在人类和反刍动物胚胎期使用leptin处理对胎儿下丘脑中食欲调节肽发育性的影响还未见报道,而有关胎儿脑部在发育关键期暴露于或高和或低的leptin水平,是否导致下丘脑能量平衡调节系统的发育发生改变并持续影响到出生后和成年更有待进一步研究。

3 结语

流行病学调查的证据充分显示,或高或低的出生重和出生后早期的快速生长,都可能与成年后肥胖或体脂增加相关联。同样,有证据表明母体机体组成和营养水平可能导致后代脂肪沉积的代谢程序化。已有研究指出,啮齿类早期生活中的营养环境对体脂的分布和数量有着显著的和长期的影响。文章陈述了相关的证据,并讨论了生命早期营养状况对能量平衡调节相关的内分泌和神经内分泌系统的影响,尤其强调了脂源性激素leptin的作用。近年来,特殊营养和激素如leptin在出生后肥胖的早期程序化中的作用才逐渐为人们所认识。来源于母体的leptin可能对后代参与食欲和能量调节的神经内分泌网络的分化、自身leptin合成与分泌产生的调节作用以及后代成年肥胖症的风险产生重要影响。文章的重点在于,证实在生命早期确实有先于成年脂肪发育的“脂-脑”轴形成过程中导致动物脂肪沉积的程序化发生的引发机制存在,而这些关键的窗口期可能对机体体脂增加产生长期而深远的影响。

[1]Taylor P D,Poston L.Developmental programming of obesity in mammals[J].Exp Phy siol,2007,92(2):287-298.

[2]Cottrell E C,Ozanne S E.Early life programming of obesity and metabolic disease[J].Physiol Behav,2008,94(1):17-28.

[3]Parsons T J,Power C,Manor O.Fetal and early life growth and body mass index from birth to early adulthood in 1958 British cohort:longitudinal study[J].BMJ,2001,323(7325):1331-1335.

[4]Coupe B,G rit I,Darmaun D,et al.The timing of"catch-up g rowth"affects metabolism and appetite regulation in male rats born with intrauterine growth restriction[J].Am J Physiol Regul Integr Comp Phy siol,2009,297(3):813-824.

[5]Loos R J,Beunen G,Fagard R,et al.Birth weight and body composition in y oung adult men a prospective twin study[J].Int J Obes Relat M etab Disord,2001,25(10):1537-1545.

[6]Loos R J,Beunen G,Fagard R,et al.Birth weight and body composition in young women:a prospective twin study[J].Am J Clin Nutr,2002,75(4):676-682.

[7]Cripps R L,Martin-Gronert M S,Archer Z A,et al.Prog ramming of hypothalamic neuropeptide gene ex pression in rats by maternal dietary protein content during pregnancy and lactation[J].Clin Sci(Lond),2009,117(2):85-93.

[8]Zambrano E,Bautista C J,Deas M,et al.A low maternal protein diet during pregnancy and lactation has sex-and window of exposure-specific effects on offspring grow th and food intake,g lucose metabolism and serum leptin in the rat[J].J Physiol,2006,571(Pt 1):221-230.

[9]Vickers M H,Breier B H,McCarthy D,et al.Sedentary behavior during postnatal life is determined by the prenatal environment and exacerbated by postnatal hypercaloric nutrition[J].Am J Physiol Regul Integ r Comp Physiol,2003,285(1):271-273.

[10]Venu L,Harishankar N,Prasanna K T,et al.Maternal dietary vitamin restriction increases body fat content but not insulin resistance in WNIN rat offspring up to 6 months of age[J].Diabetologia,2004,47(9):1493-1501.

[11]G reenwood P L,Bell A W.Consequences of intra-uterine g rowth retardation for postnatal growth,metabolism and pathophy siology[J].Reprod Suppl,2003,61:195-206.

[12]Symonds M E,Pearce S,Bispham J,et al.Timing of nutrient restriction and prog ramming of fetal adipose tissue development[J].Proc Nutr Soc,2004,63(3):397-403.

[13]Armitage J A,Khan I Y,T aylo r P D,et al.Developmental prog ramming of the metabolic syndrome by maternal nutritional imbalance:how strong is the evidence from experimen-tal models in mammals[J].J Physiol,2004,561(Pt 2):355-377.

[14]Ferezou-Viala J,Roy A F,Serougne C,et al.Long-term consequences of maternal hig h-fat feeding on hy pothalamic leptin sensitivity and diet-induced obesity in the offspring[J].Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol,2007,293(3):1056-1062.

[15]Newbold R R,Padilla-Banks E,Snyder R J,et al.Developmental exposure to endocrine disruptors and the obesity epidemic[J].Reprod Toxicol,2007,23(3):290-296.

[16]Groothuis T G G,Muller W,von Engelhardt N,et al.Maternal hormones as a tool to adjust offspring phenoty pe in avian species[J].Neuroscience&Biobehavioral Reviews,2005,29(2):329-352.

[17]Vickers M H,Gluckman P D,Coveny A H,et al.Neonatal leptin treatment reverses developmental programming[J].Endocrinology,2005,146(10):4211-4216.

[18]Vickers M H.Developmental programming and adult obesity:the role of leptin[J].Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes,2007,14(1):17-22.

[19]Bouret S G.Early life origins of obesity:role of hy pothalamic prog ramming[J].J Pediatr Gastroenterol Nutr,2009,48(1):31-38.

[20]Djiane J,Attig L.Role of leptin during perinatal metabolic prog ramming and obesity[J].J Physiol Pharmacol,2008,59(1):55-63.

[21]M cMillen I C,Edwards L J,Duffield J,et al.Regulation of leptin synthesis and secretion before birth:implications for the early programming of adult obesity[J].Reproduction,2006,131:415-427.

[22]Edwards L J,McFarlane J R,Kauter K G,et al.Impact of periconceptional nutrition on maternal and fetal leptin and fetal adiposity in singleton and twin pregnancies[J].Am J Phy siol Regul Integr Comp Phy siol,2005,288(1):39-45.

[23]Yura S,Itoh H,Sagawa N,et al.Role of premature leptin surge in obesity resulting from intrauterine undernutrition[J].Cell Metab,2005,1(6):371-378.

[24]Budge H,Gnanalingham M G,Gardner D S,et al.M aternal nutritional programming of fetal adipose tissue development:long-term consequences for later obesity[J].Birth Defects Res C Embryo Today,2005,75(3):193-199.

[25]McMillen I C,Edwards L J,Duffield J,et al.Regulation of leptin synthesis and secretion before birth:implications for the early programming of adult obesity[J].Reproduction,2006,131(3):415-427.

[26]Plagemann A.Perinatal nutrition and hormone-dependent prog ramming of food intake[J].Horm Res,2006,65(3):83-89.

[27]Grove K L,Smith M S.Ontogeny of the hypothalamic neuropeptide Y sy stem[J].Physiol Behav,2003,79(1):47-63.

[28]Davidowa H,Plagemann A.Different responses of ventromedial hypothalamic neurons to leptin in normal and early postnatally overfed rats[J].Neurosci Lett,2000,293(1):21-24.

[29]Kirk S L,Samuelsson A M,A rgenton M,et al.Maternal obesity induced by diet in rats permanently influences central processes regulating food intake in offspring[J].PLoS One,2009,4(6):5870.

[30]Bouret S G,Simerly R B.Developmental programming of hypothalamic feeding circuits[J].Clin Genet,2006,70(4):295-301.

[31]Horvath T L,Bruning J C.Developmental prog ramming of the hypothalamus:a matter of fat[J].Nat Med,2006,12(1):52-53.