左丹英,王琰,陶咏真
(武汉纺织大学 新型纺织材料绿色加工及其功能化教育部重点实验室,湖北 武汉 430073)
皮肤组织工程支架材料与制备方法的研究进展
左丹英*,王琰,陶咏真
(武汉纺织大学 新型纺织材料绿色加工及其功能化教育部重点实验室,湖北 武汉 430073)
皮肤组织工程支架材料在人工皮肤的构建中起着关键作用,为种子细胞提供了黏附、生长、迁移、增殖、分化和代谢的环境,是皮肤组织工程的重要研究内容。对组织工程化皮肤支架近几年的材料、制备方法的进展进行了综述,并分析了皮肤组织工程支架材料的发展趋势。
皮肤组织工程;合成高分子支架;天然高分子支架;支架材料制备
皮肤组织工程是利用组织工程学技术在天然或生物合成支架材料上接种皮肤干细胞,在支架逐步降解吸收的过程中,种植的细胞继续增生繁殖,形成新的组织工程化皮肤,达到修复创伤和重建自身组织功能的目的。组织工程人工皮肤基本上可分为三个大的类型:组织工程人工表皮、组织工程人工真皮替代物和组织工程人工全皮替代物。表皮替代物由生长在可降解基质或聚合物膜片上的表皮细胞组成;真皮替代物是含有种子细胞或不含细胞成分的基质结构或支架,用来诱导成纤维细胞的迁移、增殖和分泌细胞外基质;而全皮替代物包含以上两种成分,既有表皮结构,又有真皮结构。由以上三种组织工程化皮肤的构建过程看,均含有种子细胞所赖于存在的支架材料,适宜的支架材料不仅有利于种子细胞的增殖、分化,而且也影响着获得的组织工程产品能否与机体良好结合及发挥相应的作用。因此皮肤组织工程支架材料的研究及其优选是人工皮肤的重要研究内容之一。
合成聚合物支架材料由于所采用的聚合物能在体内降解为小分子物质并通过机体代谢排出,且易于加工、具有良好的组织相容性、机械性能和降解速率的可控性,因此被广泛用作组织工程支架材料。目前皮肤组织工程常见的有聚乳酸、聚羟基乙酸以及它们的共聚物、聚氨酯、聚环氧乙烷等。
聚乳酸由丙交酯开环聚合而成,有三种异构体,即聚-D-乳酸、聚-L-乳酸和聚-DL-乳酸,其中聚-DL-乳酸和聚-L-乳酸的无规共聚物有较好的机械性能,降解速率也更易于调解。聚乳酸植入人体后可生物降解成乳酸单体,经三羧酸循环最终分解为CO2和H2O,由肺、肾、皮肤排泄。聚羟基乙酸又称为聚乙二醇酸,由乙交酯开环聚合而成。植入体内后逐步降解为羟基乙酸,后者是机体的正常代谢中间产物,极易参加体内代谢。聚乳酸和聚羟基乙酸均有很好的组织相容性。美国的Advanced Tissue Science在聚乳酸纤维网片上种植新生儿成纤维细胞,获得活性真皮替代物即 Dermagraft,该产品已获得美国食品与药物管理局批准应用于糖尿病足溃疡、继发于大疱性表皮松解症的皮肤溃疡[1,2]。聚氨酯由于具有较好的顺应性、气体、水蒸气通透性和机械性能,有助于维持创面保湿和形状,因此在皮肤组织工程研究中应用较多。Rennekampff等将表皮细胞以5×104/cm2密度接种于HydroDermTM(一种聚氨酯膜片),培养一两天达亚融合,并可分泌较高含量的肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6, 8等细胞因子[3,4]。有机硅膜是一种无抗原性、无毒、透明而有弹性的硅橡胶薄膜。有机硅膜的O2、CO2等气体透过率良好,水蒸气透过率约为正常皮肤的一半或接近正常皮肤, 与人体相容性好,能起到屏障细菌、促进机体组织再生的作用。如美国Integra Life Science 公司开发的Integra人工皮肤就是使用聚硅氧烷膜,它的外层成分是聚硅氧烷膜,提供力学支撑,并且防止水分蒸发和感染,内层材料为从牛腔中分离的胶硫酸(牛肌腱胶原)以及从鳖鱼软骨中提取的软骨素-6硫酸。这种人造皮肤起着临时性替代物功能,并且可以刺激毛细血管、成纤维细胞和巨噬细胞等逐渐从伤口向人造皮肤内生长[5,6]。
天然生物衍生材料主要包括胶原、壳聚糖、透明质酸及脱细胞处理后的天然细胞外基质等。由于天然材料抗原性较弱,往往存在细胞表面受体的特异识别位点,不易引起免疫排斥反应,并可诱导调节细胞的生长和分化,因此被广泛用于组织工程支架材料。从目前研究来看,此类材料来源丰富,制作较为简单,造价低廉,且在组织相容性、理化性能及生物降解性等方面显著优于人工合成材料,但存在抗原性消除不确定、疾病传播隐患及降解速率不易控制等不足。
采用异体或异种皮肤经脱细胞处理后可制备脱细胞真皮基质,其主要成分包括胶原、弹性蛋白、蛋白多糖及糖胺多糖等不溶性基质成分,并可保留完整的基底膜结构。同种脱细胞真皮基质主要采用新鲜尸体真皮组织经提取、纯化、冷冻干燥的固体胶原膜,AlloDerm是一种商品化的脱细胞真皮基质;异种脱细胞真皮基质一般采用健康小猪中厚皮经脱细胞处理而成。由于异体皮来源十分有限,价格昂贵,且存在法律与伦理问题,限制了其临床的广泛应用。虽然猪脱细胞真皮基质的研究成为近些年国内外的研究热点,但是存在一些缺点,如渗透性差、血管化速度慢、移植皮片成活率低、免疫原性较等,这些均不利于细胞的黏附生长,限制了其产业化进程[7]。
胶原属于正常皮肤细胞外基质的重要组成部分,获得容易且易于加工,以胶原凝胶为主要构成的组织工程皮肤已有一些获得了许可应用于临床[8,9]。最具代表性的是Apligraf,将异体成纤维细胞接种于牛胶原凝胶中形成细胞胶原凝胶,1周后在其表面接种表皮细胞,浸没培养至表皮细胞融合成片后进行气-液界面培养 12周即为 Apligraf[10]。壳聚糖具有活化巨噬细胞,诱导免疫调节因子的表达等功能,其结构中含有可衍生化的活性羟基、氨基,正电荷密度高,有利于细胞的粘附,是一种良好的组织工程支架材料。Mi等人将壳聚糖的乙酸水溶液经水洗后冷冻干燥得到不对称海绵膜材料,其表层致密而有微孔,底部呈海绵状,带有大孔。壳聚糖不对称膜材透氧性优异,并能控制蒸发水的损失量,促进体液排出,防止外源性微生物的侵入[11]。其他常用于组织工程皮肤的天然支架材料还包括透明质酸、氨基葡聚糖、纤维蛋白凝胶、大豆蛋白等,这些材料单独或与胶原混合构成真皮支架应用于人工皮肤的体外构建及移植实验均显示出一定的应用前景。
合成高分子与天然高分子复合支架能充分利用两种聚合物的优点,复合支架既保持了合成高分子的力学性能和易加工性,有具有生物高分子的生物相容性和生物相互作用。Wang等制备了聚羟基乙酸/壳聚糖共混支架,当聚羟基乙酸含量达到30%时,共混支架具有89%的高孔隙率、11.9MPa的高强度,将密度为1.5×104cell/cm2的成纤细胞植于共混支架上培养2 d后,细胞增殖到5×105cell/cm2;将此共混膜进行降解实验,35d后降解率达到95%,因此可以看出此膜表现出良好生物相容性和生物降解性[12]。Sarasam等初步研究了壳聚糖/聚己酸内酯共混物支架,结果显示,相对于纯壳聚糖基体支架,复合膜除了具有良好的细胞相容性和生物降解性之外,还表现出良好的力学性能[13]。
由以上的分析可以看出,皮肤组织工程支架除了应该具有良好生物相容性和生物降解性之外,支架的形态和微观结构也是影响其临床应用的重要因素。支架的形态有多孔膜、海绵体、无纺纤维网等,不同形态的支架微观结构有所不同。一般情况下,支架最佳的孔径范围 15~200μm,孔隙率大于80%,水蒸气通透率达到2300~2800g/m2d。不同形态和微观结构的支架的制备方法不同,主要有以下几种制备方法。
热致相转变法是将聚合物溶液、乳液或水凝胶在低温下冷冻,诱发相分离,体系生成贫富聚合物两相,然后经真空冷冻干燥除去溶剂而形成多孔结构。此法也称为冷冻-干燥法。天然生物高分子支架均采用此法制备,如胶原海绵体、壳聚糖多孔支架、胶原-壳聚糖支架等。热致相分离法一般用来制备10~100μm的微孔膜或微孔支架材料,通过系统地改变工艺过程中的参数如聚合物种类、浓度、降温速度等可以得到不同结构的孔形态[14]。
将合成高分子熔融进行熔喷纺丝制备无纺纤维网片,并对纤网经机械、化学或热粘合加固。这种三维支架材料表面积大、孔隙率可控,最高可达97%,面积体积比可达 0.05µm2[15]。聚乳酸、聚羟基乙酸、聚乙交酯-丙交酯共聚物、聚环氧乙烷或他们与天然高分子共混物支架均可以采用此法得到无纺纤维网片支架材料[16]。
静电纺丝能使纤维直径从几个微米下降到100nm以内,其制造出的纳米纤维与天然细胞外基质纤维尺寸相近。由静电纺丝制备的皮肤组织工程支架有高的表面积和孔隙率,能更好地仿生天然细胞外基质的结构特点,为细胞的生长和繁殖提供更适合的环境[17]。特别是静电纺丝能适用于种类繁多的合成聚合物和天然蛋白质高分子物质,如PCL、PLA、PGA、PLG、胶原、明胶等。因此近年来它在生物高分子物支架方面的新奇应用引人注目。通过调节溶液特性和操作条件可形成直径不同的纤维和不同孔隙率的组织结构[18]。如Chen等采用Ⅰ型胶原、壳聚糖和聚氧化乙烯通过静电纺丝制备了复合纳米纤维网膜,结果显示,纳米纤维的直径为134±24nm,交联之后增大到398±76nm,细胞毒性实验显示,此纳米复合膜对3T3成纤细胞没有毒性,并且显示具有良好的生物相容性,动物实验显示此膜对伤口的治愈速度均高于商业的胶布和胶原海绵体[19]。
对于合成高分子支架材料,近些年的研究更加注重合成支架材料表面与细胞的相互作用机理,研究重点是通过表面仿生技术增强其对细胞的黏附性,主要方法有:改变材料表面的微观结构如粗糙度、湿润度,调节共聚物的组分,在材料表面接枝活性官能团或复合不同的黏附蛋白、多肽、细胞生长因子、氨基酸、胶原等以改进材料的亲水性,促进材料对细胞的黏附等。如,Suh等用臭氧氧化聚-L-乳酸支架表面,使其表面产生过氧化物基团,然后接枝胶原,经证实,复合胶原后的聚乳酸支架能有效促进细胞的附着和生长[20]。Zhu等用氨基酸及天然高分子胶原、凝胶或壳聚糖等对聚氨酯进行改性,结果发现,经改性的聚氨酯制备的支架不仅亲水性增加,而且能明显促进细胞生长。杨健等采用氨等离子体对聚-D, L-乳酸膜表面进行改性,提高了聚乳酸材料的细胞亲和性、亲水性和表面自由能,有效地促进了细胞的粘附与生长[21]。陈文娜等制备了聚-L-乳酸-聚乙二醇多嵌段共聚物细胞支架,并进行了细胞培养实验,结果表明,该材料对细胞的黏附和生长均优于聚-L-乳酸支架[22]。王琴梅等采用嵌段共聚技术合成了聚谷氨酸苄酯/聚乙二醇多嵌段共聚物,该材料兼具PBLG和PEG二者的优点,而且形成了亲疏水相微相分离结构,优化了聚氨基酸类材料的性质[23]。Perng 等[24]将GFP 标记的人骨髓间充质干细胞接种于pNIPAAm聚合物,并用于修复裸鼠皮肤缺损,发现标志上皮再生的人泛角蛋白及上皮细胞钙粘蛋白在回植后显著增高。
目前人们对天然高分子支架材料的研究重点是用化学或物理方法对其进行复合改性,增强其力学性能、渗透性能和生物活性。Lee等用1-乙基-3-( 3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC)交联,制备了含β-葡聚糖的胶原海绵,并研究了EDC对成纤维细胞与表皮细胞生长情况的影响,结果表明EDC的交联效果要优于戊二醛[25]。Ma等用1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(EDAC)/N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)交联处理,制备了胶原/氨基酸多孔复合支架材料,氨基酸的复合有效地提高了胶原海绵的耐降解性,同时研究发现EDAC /NHS的交联效果要优于戊二醛[26]。Kast等用巯基乙酸改性壳聚糖提高了其耐降解性,对比实验发现,鼠成纤维细胞在改性的材料表面更密集,这说明巯基对细胞生长没有不良影响[27]。邓政兴等用聚乙烯吡咯烷酮对壳聚糖进行接枝改性,有效地提高了材料的亲水性和对细胞的粘附性[28]。Ma等用戊二醛交联处理,制备了胶原/壳聚糖多孔支架材料,发现壳聚糖可明显提高胶原海绵的耐降解性,原因可能是壳聚糖在其中起到一个桥梁的作用,通过戊二醛与胶原连结起来[29]。金岩等将大量扩增的表皮细胞和成纤维细胞复合在牛胶原蛋白支架上,从而成功地构建了活性皮肤组织工程,其产品已获国家药检局批准准许上市,目前产品适用于深Ⅱ度烧伤创面和不超过20cm的Ⅲ度烧伤创面[30]。
对于皮肤组织工程化支架制备方法,首先,静电纺丝制备支架材料依然是研究热点。第二,将冷冻-干燥法改进为冷冻-萃取和冷冻-凝胶法。冷冻-萃取法是将聚合物溶液先在低温进行冷冻,然后将冷冻溶液浸入萃取剂中,溶剂由萃取剂萃取出来,支架中原来溶剂所占据的位置形成支架的孔,最后将支架在室温下干燥。冷冻-凝胶法是将冷冻溶液进入一种能使聚合物凝胶的介质中,聚合物凝胶形成多孔支架。Ho等采用冷冻-萃取制备了PLLA和PLGA多孔支架,采用冷冻-凝胶法制备了壳聚糖和藻酸盐多孔支架,架内孔相互贯穿性好,孔径范围60~150µm,孔隙率均高于 80%,孔径和孔隙率完全满足组织工程皮肤支架的需要[31]。冷冻-萃取和冷冻-凝胶法比冷冻干燥法具有更大的优势,主要体现在省时节能、无皮层生成、溶解选择范围宽、溶剂残留量更少[32]。第三,针对热致相分离法,最近很多研究关注浸没沉淀相转化法和溶剂蒸发相转化法。浸没沉淀相转化法是将聚合物溶液均匀溶液浸入非溶剂浴中,聚合物溶液发生液液分相或液固分相,生成聚合物富相和聚合物贫相,聚合物富相最后固化构成多孔材料的主体,而贫相核形成孔。Hsieh采用浸没沉淀相转化法制备了壳聚糖支架,利用高速搅拌时产生的气泡形成支架中的孔结构,搅拌速度在2000~4000 r/min变化时,支架的平均孔径从400μm减小 200μm,孔隙率从90%减小到80%[33]。溶剂蒸发相转化法是将聚合物溶液刮涂到支撑板上,然后在惰性气体或空气中使溶剂挥发而得到的一种较为致密结构的材料。Silva等人采用此法制备了壳聚糖-大豆蛋白共混膜支架[34],Sarasam等人采用此法制备了壳聚糖-聚己酸内酯支架,并且与湿法和冷冻-干燥法制备的共混膜支架进了性能比较,发现采用干法制备的支架力学性能最佳,并且孔径高达 50~60μm[13]。第四,超临界CO2法制备组织工程支架近几年受到重视,超临界CO2在非水溶性可降解支架三维多孔支架材料方面具有传统方法无法比拟的优点,可避免有机溶剂和高温环境,是制作支架材料的绿色方法[35]。Rinki采用超临界 CO2法制备了壳聚糖组织工程多孔支架,该支架显示出良好的生物相容性和可降解性[36]。
虽然美国的 Integra、Alloderm、Dermagraft、Apligraf等是已经商品化的组织工程人工皮肤产品。但无需讳言,由于不同程度的存在着生物相容性、生物降解性及免疫原性等问题,至今还没有一种完美的皮肤支架材料获得学术界的认可。因此,从支架的材料、结构设计和制备方法出发,开发具有良好生物相容性、生物降解性、免疫原性、易用性等方面满足临床需要的新型仿生活性支架材料势在必行,如制备组成成分梯度变化以及微孔结构梯度变化的复合组织工程皮肤支架,材料方面可以选择天然高分子和合成聚合物复合材料。
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Research Progress in Scaffold Materials of Skin Tissue Engineering and Its Preparation Methods
ZUO Dan-ying, WANG Yan, TAO Yong-zhen
(Key Lab for Green Processing and Functionalization of New Textile Materials, Ministry of Education,Wuhan Textile University, Hubei Wuhan 430073, China)
The scaffold materials of skin tissue engineering play a key role in construction of artificial skins, which is an important research content in skin tissue engineering by providing the seed cells with an environment of adherence, growth,migration, proliferation, differentiation as well as metabolization. This paper expounds on the progress of tissue engineering skin scaffold materials and preparation methods in recent years, with analysis on developing trend of skin tissue engineering scaffolds in the future.
skin tissue engineering scaffolds; synthetic polymer scaffolds; natural macromolecule scaffolds; preparation of scaffolds
O631;R318
A
1009-5160(2010)02-0022-05
*
左丹英(1976-),女,博士,副教授,研究方向:高分子多孔膜、生物多孔材料.
湖北省教育厅科研计划项目(B20091704);武汉科技学院青年基金(093866).