高血压年度回顾

威廉姆斯

高血压年度回顾

威廉姆斯

引言

众多降压治疗的大型临床试验的研究报告，使得2008年成为不同寻常的一年。因此，对2008年高血压的回顾，重点集中在这些临床试验以及它们对今后的防治指南可能产生的影响。当然，还有一些其他的重要报导，比如，高血压的全球负担，家庭自测血压的推荐建议，饮食因素对高血压发病率的影响，顽固性高血压以及在总体上改善血压控制的治疗战略。

与高血压发病率和死亡率相关的全球负担

全球疾病负担2000研究（Global Burden of Disease 2000 study）对可归因于血压升高的心血管疾病以及死亡负担进行了估计，最近又作出了更新，其中纳入了更多新近的国家级资料。假定在一定时间内，其他的疾病危险因素保持不变，使已经升高的收缩压（SBP≥115mmHg）下降，可以降低平均疾病的风险率，因此我们把人群的疾病负担归因于血压的升高。

在2001年，全球760万人的死亡可归因于收缩压的升高，约占全球总死亡人数的14%。大约54%的脑卒中与47%的缺血性心脏病归咎于高血压。大多数（大约80%）血压相关疾病发生于低中收入国家，而且多半发生在工作年龄的人群（45～69岁）。这一调查结果表明，自2000年以来，全球已有超过6,000万人死于高血压。有趣的是，人们很少关注这一全球的燃眉危机，却对新近的流感而恐慌。又有多少医务工作者知道他们的确切血压？

该研究报导的另一个有趣方面是，将近一半的血压相关性疾病的死亡，可归因于血压控制于理想收缩压（在这篇报道中界定为≤115mm Hg）与指南中的临床干预界限值（140/90mmHg）之间。因此，构成血压相关性疾病人群负担的一个重要组成部分是不理想的血压控制（也就是说收缩压在115mmHg至140mmHg之间），但是对于此，我们没有证据表明如果进一步的降低血压是否会有临床获益。这使我们面临着临床和社会经济学的挑战：1）对这类人群进行治疗，我们能否获得临床收益？2）以成年人口为主的这类人群是否能接受并且负担的起这种治疗？

家庭血压监测（HBPM）

美国心脏病学会发表了“立即行动起来(call to action)”的声明，为了克服传统诊室测量血压的局限性，建议更为广泛的应用家庭血压监测，而且表明家庭血压监测比门诊血压监测更为经济实用。这篇研究报导建议，家庭血压监测应成为血压监测的固定组成部分，根据患者手臂的粗细选择正确大小的袖带，利用示波血压监测仪对高血压和可疑高血压患者进行血压监测。我们建议一周内，早、晚于坐位休息状态时测量2～3次血压，分别取其平均值。一般来说建议记录≥12个读数来帮助作出临床判断。这种方法在欧洲应用广泛，在去年高血压的回顾性分析中，探讨了欧洲家庭血压监测的指南。不断地有证据表明，家庭血压监测可能是靶器官损害的重要预测指标，而且可以减少“白大褂效应” ，还可以发现“隐性高血压”。大多数指南界定家庭血压监测的正常值为平均血压低于135/85 mmHg。日本的家庭血压监测指南界定家庭自测血压低于125/75 mmHg 为正常血压，≥135/85 mmHg为高血压。英国的高血压协会认为家庭平均自测血压水平＜130/85 mmHg 为正常。世界卫生组织及国际高血压协会（WHO／ISH）高血压处理指南建议家庭自测血压的正常高限是125/80 mmHg,而2007年欧洲高血压学会和欧洲心脏病学会(ESH/ESC) 高血压防治指南，建议将高血压界定为收缩压≥130～135mmHg和/或舒张压≥85 mmHg。因此，这些指南虽具有相似之处，但仍没有达成国际共识。绝对大多数患者适合进行家庭血压监测，但需要有技术指导。家庭血压监测不适合于那些有心房纤颤或者严重心律失常的患者，因为会引起较大的血压测量误差。

营养方面：食用低脂肪乳制品可以预防高血压

人们对低脂乳制品与高血压之间的关系非常关注。一项来自弗雷明汉的交叉横断面研究结果显示，在学龄前有轻度收缩压升高的儿童，每天饮用2份或更多份乳制品，在成年时收缩压会有所下降。其他的研究结果也表明，低脂乳制品的饮用与代谢综合征、2型糖尿病以及心血管疾病的发生呈逆相关。最近的一个中老年妇女的前瞻性大规模队列研究也证明，低脂乳制品的摄入可以降低高血压的发病率。这是一种中等强度的相关性，独立于其他高血压的已知危险因素。有趣的是，在含脂量较高的乳制品中并非如此，这表明，乳制品中脂肪的含量影响了这种关系的关联强度。

维生素D影响钙的吸收，饮食中钙和维生素D的含量也与高血压的发生率存在一种负相关关系。而且，通过调整乳制品中钙的含量，低脂乳制品的摄入与高血压发生率之间的相关关系明显减弱，这就显示出钙在低脂乳制品的摄入与高血压发生率的关系中的重要性。有趣的是，如果补充含钙和维生素D的营养品就不会减弱这种相关性。虽然尚不明确为何高脂乳制品的摄入减弱上述关系，可想而知的是大量的饱和脂肪酸会减少心血管获益，和或影响肠道对钙的吸收。这些研究指出了低脂乳制品的摄入在高血压和冠心病的初级预防中的重要性，这为美国农业部制定的《2005年饮食指南》中大多数美国人应当增加乳制品的摄入量至每天3份的这一建议提供了证据。这些新的研究资料表明，此项建议强调摄入的乳制品为低脂乳制品。如果此项建议得以实施，将会在公共卫生领域产生重大的影响。

最新的降压试验研究以它们的临床意义

2008年有5项有关降压药物的大型临床试验研究出炉。这些研究解决了一些基本问题，无疑为将来的降压治疗方案提供了重要信息。下面我们介绍这几个临床试验以及它们的影响。

ONTARGET研究：替米沙坦单用或与雷米普利联用的全球终点研究

ONTARGET研究提出了两个重要问题：1）血管紧张素受体拮抗剂（ARB）替米沙坦，在降低心血管危险方面与血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）雷米普利的作用哪个更具优势？2）在预防心血管事件的发生中，雷米普利与替米沙坦的联合应用，是否比单独应用雷米普利可获得更多的临床收益？

这项研究入选了25,620例研究对象，与HOPE试验（心脏后果预防评估）的研究人群非常相似，即来自40个国家的733个中心，年龄大于55岁的冠心病或糖尿病且存在其他危险因素但无心衰依据的高危患者。HOPE试验研究ACEI对心血管疾病的发病率和死亡率的降低情况，也就说研究ACEI对那些有心血管疾病或高危糖尿病但没有心衰证据患者的影响。ONTARGET实验人群的平均年龄是66.5岁，63%是女性，85%有心血管疾病，69%患有高血压，38%是糖尿病患者。然而与HOPE研究人群相比，在ONTARGET研究中有很多患者正在接受降低心血管危险因素的治疗措施，如他汀类药物（62%），抗血小板治疗（82%），β受体阻滞剂（57%），利尿剂（28%）。ONTARGET 研究的初期研究结果与HOPE实验是相似的，主要复合终点包括心血管死亡、心肌梗死、脑卒中、因充血性心力衰竭而住院。中期随访研究是56个月。ONTARGET 研究一个有趣的设计特点是在随机分组前，有3周导入期，在此期间病人接受低剂量雷米普利治疗，然后再加用替米沙坦到耐受量。随机分配到导入期的患者，12%退出试验。患者随机分组时的平均血压是148/82 mmHg，在实验期间的各组收缩压舒张压的下降程度分别是：雷米普利组-6.0/4.6 mmHg，替米沙坦组-6.9/5.2 mmHg，两者合用组-8.4/6.0 mmHg，差异虽小，但意义重大.

每天80mg替米沙坦组与每天10mg雷米普利组相比，在主要终点上替米沙坦组并不劣于雷米普利组。对微小的血压差异进行校正后，这一结论仍然成立。我们再来看雷米普利联合替米沙坦组与单独应用雷米普利组之间的差别，让人感到惊讶的是，虽然联合治疗的降压效果更好，但联合治疗的主要终点事件并不优于雷米普利组。此外，联合治疗依从性差以及有更多副作用发生，尤其是对肾脏的损害.

ONTARGET试验表明，ARB在预防高危人群心血管事件的发生方面其疗效与ACEI相当，但具有更好的耐受性，在治疗中的依从性更好。较好的耐受性有可能被ONTARGET试验所低估，因为在试验中，有12%的患者因无法耐受低剂量的实验性治疗而被清除出组。以前有Meta分析表明，ARB在预防心肌梗死中的作用不及ACEI，现在ARB非劣性的研究结果对此提出了挑战。ONTARGET的研究结果为临床医生提供了依据，大型的随机对照临床试验研究表明，没有任何迹象表明在预防心梗的发生中ARB具有劣势。因此，一般而言，ARB可以被视为作用与ACEI相当且具有更好耐受性的ACEI替代药物。

ARB治疗组与ACEI治疗组相比，血压下降更为明显，而且耐受性更高，但ARB并没有表现出更好的治疗效益，尤其在预防中风这一方面。我们需要对这些研究结果做以下考虑。首先,这个研究报道的数据仅体现平均血压的变化,因此有可能造成这样的假象，基础血压值越高的患者血压下降更为明显，而基础血压较低的患者并没有获得临床效益，甚或受损。因此有效效果表现为阴性结果。随后依据基础血压值以及实验中血压的变化程度进行了分层，对这一假说进行了分层评估分析。第二，另一个值得关注的是，ONTARGET研究人群的基础血压水平并不是特别高，且很多患者正在接受降压治疗。之前的研究结果表明，在24小时内替米沙坦比雷米普利具有更加显著地降压效果。毫无疑问，那些研究是在血压明显升高的患者中进行的，替米沙坦的降压优势体现在强大的降压能力上。ONTARGET研究人群不同，因此可能会产生不同的潜在结果。在这方面，ONTARGET研究的附属研究，对研究人群24小时血压值进行分析非常有意义。第三，这项研究仍然不能肯定对这种人群进行积极降压治疗是否可以获益，强调需要进行更深入的研究，探讨基础血压水平并不是很高的冠心病高危人群降压治疗的安全性以及有效性。

ONTARGET研究表明，ACEI与ARB联用，没有明显益处而且具有潜在危害，这样的结果对人们产生了深刻的影响。它有效地阻碍了制药公司对这种组合的推广应用，并提醒医生在临床日常工作中要慎重联合应用ACEI和ARB。然而在有一些情况下，仍然需要二者联合，如严重心力衰竭的患者以及慢性进展性肾脏疾病和大量蛋白尿的患者，但这需要权衡利弊，正如下文对二者在肾脏疾病应用中所探讨的那样。ONTARGET的研究结果也提出了这样一个有趣的问题，是否其他治疗方案可以对RAS系统进行双重阻滞，也就是说ACEI或ARB加一种直接肾素抑制剂是否更加有效。正在应用阿利吉仑（aliskiren）进行试验研究来解决这些重要问题，阿利吉仑是一种直接肾素抑制剂，它被应用于已经接受ACEI或ARB药物治疗的心力衰竭或糖尿病肾病患者的临床试验中。

双重RAS系统阻滞剂的应用与肾脏疾病：是否达到目标？

ONTARGET研究的进一步研究验证了替米沙坦、雷米普利以及二者联合应用对降低尿蛋白和主要终点事件（透析、血清肌酐的倍增、死亡）的影响。替米沙坦（1,147例[13.4%]）组与雷米普利（1,150例[13.5%]）组主要终点相似，但联合治疗组显著增加（1,233 [14.5%]）。在所有实验组中尿白蛋白/肌酐比值均有所增加，但二者联合应用组增加最少。此外，发生微量白蛋白尿的风险替米沙坦组与雷米普利组相似，但二者联合应用组新发微量蛋白尿的机率明显减少。因此，似乎对于蛋白尿的治疗效果与主要终点事件相矛盾。这迅速在肾脏病学的研究领域激起浪花，挑战了传统肾脏疾病治疗的圣杯，即联合应用肾脏保护剂可以有效地降低尿蛋白。在对肾脏的研究结果做出简单结论之前，我们需要注意很多重要方面。1） ONTARGET肾脏研究的主要终点事件主要为死亡。进展到慢性透析或者血清肌酐成倍增加的患者，两组之间无明显的差别。这是一个非常重要的信息，显示出有心血管疾病风险和/或患有糖尿病的患者,无论是否存在大量蛋白尿或肾功能损害,更有可能在达到肾脏终点前已经死亡。2）在ONTARGET试验研究中，在基线水平时有显著肾功能损伤的患者所占的比例就是低的，在25,000人中只有98个患者进展到慢性透析，而且在这个研究中对肾脏疾病进展的监察不像专门的肾脏研究中那样严格。因此,ONTARGET肾脏研究不能推翻先前大量临床试验数据所证明的RAS阻滞剂的应用可以延缓糖尿病肾病或非糖尿病肾病进展到更严重的程度(即患者的肾小球滤过率＜60ml/min，蛋白尿＞300mg/d)。3）二者联合治疗组中发生肾脏终点事件如肾脏透析的患者，可能是由于更强的RAS阻滞因容量平衡急性紊乱而导致急性肾衰，而不是因加速了慢性肾脏损伤的进程。回顾这些研究数据，得出这样的一个结论，二者联合治疗组与其他治疗组相比，进行肾脏透析的的重大差别主要表现为急性肾脏透析而非慢性肾脏透析。

综上所述，ONTARGET的肾脏研究结果表明，ACEI与ARB的联合应用没有优势，不能常规应用于有慢性肾脏疾病、有低水平蛋白尿的患者以及任何有可能发展为终末期肾病的患者。对于这些病人来说,应用最佳剂量的ACEI或ARB作为他们降压治疗方案的一部分更为合适。对于晚期肾病和大量蛋白尿的患者，需要进一步的研究来界定ACEI/ARB联合治疗或其他进一步增加RAS系统阻滞的其他联合治疗方案在这些患者中的治疗地位。ONTARGET研究没有阻碍这些研究，事实上推动了这些研究的进展。

人们开始转向其他对RAS系统进行双重阻滞的联合治疗方案保护肾脏，AVOID研究（阿利吉仑对糖尿病肾病患者尿蛋白影响的研究）入选了599名糖尿病肾病的患者，Parving 等人最近对AVOID研究结果进行了报道。这些患者的GFR为68 ml/min/1.73 m2,A/C比值为500，有明确的蛋白尿指征。这些患者除其他的降压治疗方案外,全部接受最小推荐剂量的氯沙坦，100mg/d，平均血压控制在135/78 mmHg。而后，在当前治疗的基础上，这些患者被随机分组，一组加用阿利吉仑300mg/d，另一组给予相应的安慰剂治疗。这样就比较了RAS系统双重阻滞剂组（肾素阻滞剂与ARB联合应用组）与ARB联合安慰剂组之间的差别。研究的主要结果为，随机分组后6个月，患者晨尿中A/C比值降低。加用阿利吉仑治疗组，平均尿液A/C水平降低了20%。而且两组之间血压变化水平仅有微小的差别（－2/1 mmHg，阿利吉仑组略具优势），此外,二者在不良反应发生率上并没有明显差异。对应用RAS系统阻滞剂的慢性肾功能不全患者，需要严密监测血钾水平，试验中严重高血钾事件的发生率极低（阿利吉仑与ARB联合应用组4.7%，安慰剂联合ARB组1.7%），而且高血钾的发生都是暂时性的，因此有极少的病人因此而被迫退出试验。这些结果是鼓舞人心的，我们非常感兴趣的是，正进行的糖尿病肾病患者的临床研究是否可以证明ARB联合阿利吉仑的双重RAS系统阻滞剂的应用比单独应用ARB更具优势。

TRANSCEND 研究（替米沙坦在不耐受ACEI的心血管病患者中应用的评估）

TRANSCEND 研究是ONTARGET研究的平行研究，共筛选了6,666例与ONTARGET研究的入选人群大致相似但不能耐受ACEI的患者。患者被随机分配到80mg/d替米沙坦治疗组以及安慰剂对照组。主要终点与ONTARGET研究的终点大致相似（如前所述）。患者基线的平均血压为141/82 mmHg,76%的患者有高血压,大多数患者接受其他降压药物的辅助治疗，平均随访时间为56个月。在试验过程中血压水平的变化分别为替米沙坦组降低4 mmHg,安慰剂组降低2.2 mmHg，替米沙坦组优于安慰剂组。替米沙坦组(15.7%)比安慰剂组(17%)主要终点事件的发生率低,但无显著差异。对主要终点的组成成分进行回顾分析，显示替米沙坦组比安慰剂组更少发生心梗、卒中，但亦无显著差异。两组在减少糖尿病及左室肥厚的发生中也无显著差别。两组间总死亡率、心血管死亡人数、因心力衰竭住院治疗的人数相似。这个结果或许会让许多人大吃一惊,人们认为在减少心血管事件发生中，积极的降压治疗应当比安慰剂更有效果。而且，常见的单一降压治疗的研究数据表明有效地降压治疗与安慰剂相比结果差别很大。下面是出现这种结果的一些解释。第一,在通常情况下，当有效地降压药物与安慰剂做对照研究的时候，尽管试验为随机双盲的，但是添加治疗在安慰剂组中所发挥的作用更大一些，这就缩小了两者之间的预期差异。显然，在TRANSCEND试验中也是如此：安慰剂组与替米沙坦组相比，同时应用了更多的ARB、利尿剂、CCB类药物。这将减少两组间血压的差异，因此不利于在主要研究结果中发现两者的差别。这种混杂治疗，即添加疗法，已经在SCOPE试验研究（老年人认知和预后研究）中就发生过，在老年高血压患者中比较坎地沙坦组与安慰剂对照组的疗效，两者之间的差别比预期的要小，也得到了阴性结论。第二，降压治疗被寄期望于减少心衰住院率，但是在TRANSCEND 研究中，治疗组与安慰剂组的心衰住院率之间没有差别。这种结果很有可能是因为安慰剂组加用了利尿剂。既然心衰住院率是作为这项试验的主要研究结果的的第二大组成成分，这就可能更进一步的减弱了研究效果。第三，总的来说，由于上述原因以及试验的样本数量、持续时间，TRANSCEND 研究看似缺乏统计学效力。这项研究与HOPE实验的研究人群以及实验设计方案相似，TRANSCEND 研究（5,926例患者）很难达到与HOPE研究（9,000例患者）相当的统计学效力。另外TRANSEND研究人群接受了更好的支持治疗，例如，他汀类药物以及抗血小板药物的应用，因此，与HOPE实验相比心血管事件发生率较低。所以得出这样的一个结论，TRANSEND研究的结果“看似”缺乏统计学效力。铭记这一点，ONTARGET 研究结果就变得尤为重要，而且ONTARGET研究证明了在替米沙坦与雷米普利一比一的比较中，替米沙坦具有非劣性。

PROFESS试验（脑卒中二级预防有效性试验）与卒中后的降压治疗

PROFESS研究纳入了20,332新发脑卒中的患者，分别应用替米沙坦以及安慰剂，进行比较研究。研究的主要终点是卒中的复发。纳入研究的平均时间仅仅为卒中发生后15天，平均随访时间为2.5年。替米沙坦治疗组与安慰剂组血压仅分别下降了3.2/2.0 mmHg，也比预期的值要小，二者之间血压下降无明显差别。尽管替米沙坦治疗组脑卒中复发、心血管事件发生、新发糖尿病的机率比对照组略低，但主要终点事件却没有差别。这样的研究结果令我们感到震惊，因为先前的研究如PROGRESS 研究（培哚普利预防中风发作的研究），表明降低血压是减少卒中复发的有效措施。因此，我们如何解释这样的结果？首先，PROGRESS研究的血压基础水平稍微高一些，血压下降也更为显著(－12.3/5.0 mmHg)。这是因为在PROGRESS研究中，对于大多数研究人群，联合应用了ACEI与利尿剂（培哚普利与吲达帕胺）。实际上，在PROGRESS研究中仅仅接受培哚普利治疗的患者，血压下降要小一些(－4.9/2.8 mmHg)，没有明显减少卒中的复发。在PROFESS试验中，替米沙坦组血压下降值比预期值小，很有可能是因为安慰剂组添加降压治疗比替米沙坦组要多一些，这就反映出，医生改善脑卒中患者降压方案的重要性。第二，比较PROFESSP研究与ROGRESS研究可以发现，随机纳入到治疗组的平均时间是非常不同的，PROFESS 研究是脑卒中发生后15天，PROGRESS研究为脑卒中发生后8个月，而且随访期限是不同的，PROFESSP研究2.5年， PROGRESS 研究4.5年。随访期限可能是至关重要的,因为在PROFESS研究中，在大约随访两年的时候，替米沙坦组与安慰剂组相比研究结果开始出现差别，显示出替米沙坦组更具优势。事实上,我们先前的研究，如HOPE研究与LIFE研究（氯沙坦对高血压患者的生存研究），最终都证实了ACEI或ARB的显著优势，尤其是在预防中风发作上，但在这些研究的第一年，并没有看到各治疗组之间存在任何差别，表明了长期随访的重要性。或许在随访2.5年的PROFESS 研究中，仅仅是因为时间太短而没有发现结果之间的重大差别，特别是两组之间比预期要小的这种血压差别。第三，PROFESS研究采用了析因试验设计，对不同的抗血小板治疗方案进行了比较，没有证据表明在这些治疗措施之间存在干扰，因此，不大可能会影响研究结果。

TRANSCEND 研究与PROFESS研究中，某些令人意外的结果分别可以解释为统计学效力的缺乏以及随访时间不足。上述对TRANSCEND研究与PROFESS研究结果的综合分析，强有力的表明了，无论患者是否存在心衰，替米沙坦组较安慰剂组在降低心血管死亡、心梗以及卒中发生上均具有明显优势。

开始降压治疗是否永远都不算晚？HYVET研究为此提供答案

因为尚缺乏高龄人群降压治疗安全性及有效性的资料，国际高血压治疗指南对年龄超过80岁的高血压患者的治疗非常谨慎。高龄人群降压治疗的潜在优势可能被一些并发症如低血压相关性晕厥以及死亡所致的损伤所抵消，这是人们的一些顾虑。事实上，对超高龄人群降压治疗的初步研究表明，卒中发生率的降低带来的益处被死亡率的增加相抵消。权衡降压治疗的利弊关系应该成为超高龄人群降压治疗的一部分，超高龄人群的降压治疗已经完全摆脱了小规模探索，进行了大型的临床试验研究，因此，我们有充足的依据指导临床治疗。这些重要问题在研究超高龄人群的降压治疗的HYVET研究中进行了探讨。HYVET研究（超高龄人群的降压研究）是一项双盲随机安慰剂对照的临床试验研究，纳入了来自欧洲、美国、中国以及澳大利亚和突尼斯等国家3,845例年龄≥80岁（平均年龄83.6）并且收缩压≥160 mmHg（基础平均血压水平为173.0/90.8 mmHg）的患者，并随机分组。治疗组患者每日口服利尿剂（吲达帕胺缓释片1.5mg），必要时加用培哚普利2～4mg，使目标血压值达到150/80 mmHg。安慰剂组以相同方法给予安慰剂。主要研究终点为致死性以及非致死性脑卒中。研究人群中患有心血管疾病的仅为11.8%，表明这是相对健康的超高龄人群。治疗组血压约下降到了143.5/75.4 mmHg，安慰剂组下降到了158.5/84 mmHg，平均随访1.8年，其血压水平下降程度不同（治疗组较安慰剂组净下降约15/8.6 mmHg）。由于高龄患者接受降压治疗后总死亡率明显减少（21%），在数据安全及监控委员会的建议下，HYVET研究随访1.8年，提早结束。这样的研究结果是出乎我们意料的，因为在HYVET的预实验研究中表明，随血压下降死亡的可能性增加。研究终止时，治疗组与安慰剂组比较，降低总脑卒中危险30%(P=0.055)，降低脑卒中死亡危险39%(P=0.046)，降低总死亡危险21%(P=0.019)，明显降低心血管死亡危险23%，降低心力衰竭危险64%(具有显著性差异)。鼓舞人心的是，研究结果表明，与对照组相比，治疗组较少发生严重的不良反应。这些研究结果是重要的，很有可能影响未来高血压指南的制定。值得我们提起注意的是，HYVET的研究人群比同年龄的老年人看起来更健康一些，这就需要临床医生进行个体化治疗，时时评估当前治疗是否使患者获益。这就是说，对超高龄人群进行降压治疗可以临床获益,HYVET研究对此提供了确切的证据，这个问题不再模棱两可。由于这个具有里程碑意义的发现,很多超高龄患者将接受有效地降压治疗。

降压治疗与认知功能研究

HYVET研究也包含一个认知功能亚组研究，研究降压治疗与老年痴呆发生率的影响。结果表明，治疗组发生痴呆的危险低于安慰剂组，但两者之间无显著差异，可能是由于随访期较短。将HYVET研究与其他一些探讨降压治疗与痴呆发生的安慰剂对照研究进行Meta分析后，可得出有效地降压治疗可以降低痴呆的发生风险，P值处于临界概率。然而，我们应当意识到，临床试验的随访时间较短，而且不可避免的应用了较粗略的方法来评估认知功能。笔者认为，终生的降压治疗有助于保护晚年的认知功能，如果确实如此，对年轻人群进行降压治疗将会变得更为迫切。

高血压患者心衰事件的发生: 来自 ALLHAT研究的最新报道

HYVET研究表明了超高龄高血压患者接受利尿剂治疗心衰的发生率明显降低。新近的ALLHAT研究（抗高血压和降脂治疗预防心脏病发作试验）强调了利尿剂对高龄的高血压患者心衰发生率的重要影响。这篇报道调查了射血分数正常(≥50%)与射血分数减低（＜50%）患者的心衰住院率。在ALLHAT研究中，42,418名高危高血压患者被随机分配到氯噻酮、氨氯地平、赖诺普利和多沙唑嗪组。在预实验中，1,367名患者中910例因心衰住院的患者符合ALLHAT标准，通过心室增强造影、超声心动图和放射性核素来评价左心室功能。与氨氯地平（-31%）、赖诺普利(-26%)、多沙唑嗪 (-47%)相比，氯噻酮能显著地降低射血分数正常患者的心衰发生风险。与氨氯地平（-26%）、多沙唑嗪 (-39%)相比，氯噻酮也能降低射血分数减低患者的心衰发生率。在降低射血分数减低患者的心衰发生风险上，氯噻酮与赖诺普利效果相当。这个研究结果也给了人们一个清醒的意识，高血压患者发生心力衰竭会产生严重的后果。在ALLHAT研究中，心脏射血分数减低的患者发生心衰的风险(42%)比心脏射血分数正常的患者心衰的发生率(29%)更高。这些数据强调了早期合理的控制血压对预防心脏事件的重要性以及在达到这一目标的过程中以利尿剂为基础的降压方案的有效性。

高血压的联合治疗：使命所致？

继续探讨有可能对临床降压治疗产生影响的大型临床试验研究，在2008年，ACCOMPLISH研究（高血压患者联合用药避免心脏事件的研究）发表了它的主要研究结果。我们知道，为了达到理想的降压效果，需要联合应用降压药物。尽管如此，大多数降压研究集中在初始治疗为单药治疗的试验研究，很少关注联合用药的潜在重要性。ACCOMPLISH研究通过比较两种复方降压制剂，即一种为ACEI（贝那普利）与利尿剂（氢氯噻嗪）复合制剂，另一种为ACEI（贝那普利）与CCB（氨氯地平）复合制剂，专门评估了不同药物之间联合应用的重要性。这项随机双盲对照研究入组了11,506例平均年龄在68岁的高危高血压患者；其中60%有糖尿病史，很多患者有心脏病史（23%有心肌梗死病史，36%曾接受冠状动脉血运重建术），13%患者发生过脑卒中，类似比例的患者心电图提示左室肥厚。在随机分配以前已有97%的患者接受了降压治疗，75%的患者接受两种或两种以上的降压药物。除此之外，仅有37.3%的患者基础血压水平低于140/90 mmHg，这表明这个研究群体不仅是具有高危因素，而且血压水平相当高。 ACCOMPLISH研究的主要终点为复合终点，包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、心绞痛住院、心脏骤停复苏及冠状动脉血运重建。在试验研究中，血压的控制程度是令人印象深刻的，贝那普利/氨氯地平组平均血压为131.6/73.3 mmHg，与贝那普利/氢氯噻嗪组相比，血压仅相差1/1 mmHg ，有75%的患者血压小于140/90 mmHg，达到了血压的控制目标。经随访平均36个月， 由于其效果非常显著，ACCOMPLISH试验被提前终止。贝那普利/氨氯地平组效果优于贝那普利/氢氯噻嗪组，使心血管事件显著降低20%，所有的复合终点都呈现出这种趋势。这种差别似乎不是由于两组之间血压控制水平的不同所致，可以通过动态血压监测研究来证实。不管怎样理解两组主要终点事件之间的差别，ACCOMPLISH 研究已经证明了CCB与ACEI联合应用或CCB与其他RAS受体阻滞剂联用可以有效地治疗高危的高血压患者。

那么,与其他大型试验研究相比，我们应该如何看待 ACCOMPLISH 研究的结果呢？毫无疑问,有些人提出以利尿剂为基础的降压时代将慢慢过去，CCB可能是任何一种联合用药的最佳选择，也许在这个特定的研究人群中确实如此。但需要谨慎考虑这个实验的研究结果是否适用于广泛人群。尽管研究效果非常显著，但是不能因为一个试验研究而主宰治疗指南。我们需要进行一些权衡和临床实践。每位高血压患者有很多理想的治疗方案，一旦需要两种药物的联合应用，我们就需要临床医生作出选择。大多数医生会选择RAS受体阻滞剂作为降压治疗的优先选择方案。ACCOMPLISH 研究的试验数据以及大量利尿剂应用的试验数据，向我们提供了两种适合与RAS受体阻滞剂联合应用的药物，即利尿剂和CCB类药物，或许对于顽固性高血压患者可以二者同时应用。

是否应当把单片复方制剂作为高血压的起始治疗？

ACCOMPLISH 研究也表明，在这项研究中，不管患者被分到哪个复合制剂组治疗，均获得了显著的血压改善，70%患者达到血压控制目标。出现这样结果的原因目前尚不明确，但可能与临床试验设计良好的统筹性有关。ACCOMPLISH研究为那些高于目标血压值20/10 mmHg的患者初始治疗就应当用小剂量的单片复合制剂提供了依据。在笔者看来,依据目前的试验依据，最优的联合治疗方案应当是RAS受体阻滞剂与CCB药物或者利尿剂联用。这种治疗方案可以获得比单一治疗更为显著的血压下降。如果新发的高血压患者接受这样的治疗，我们应当关注其安全性和耐受性。ACCOMPLISH 研究不能论证这个方面，因为试验随机化分组之前，几乎所用的患者都已经接受过降压治疗。

顽固性高血压

如果同时应用三种不同种类的降压药物都不能使血压降到目标值，我们称之为顽固性高血压。事实上，这三种药物中应当包含利尿剂，而且每种药物都应用到了最大剂量。这种情况通常易于出现在老年患者以及肥胖患者，也常出现于糖尿病患者、慢性肾脏疾病患者以及有靶器官损伤的患者，即高危人群。这些人群如果血压控制良好将会非常受益。最近，美国心脏病协会发表了科学报道,探讨了顽固性高血压的评估与治疗。令人感兴趣的是,杂志上有一篇新的报道指出了高血压患者对降压药物抵抗的共同病理因素是大动脉粥样硬化。在这项研究中，初始颈股动脉脉搏波传导速度（提示动脉硬化）最高的人群，血压控制水平最差。这项研究表明，顽固性高血压相关的很多因素可能通过加速动脉老化和硬化而发挥作用，大动脉及其功能特性成为顽固性高血压的主要因素。这也解释了为何大多数顽固性高血压患者控制最糟糕的是收缩期血压而非舒张压。

对于顽固性高血压的治疗，目前理论基础薄弱，随着人口老龄化的增加以及顽固性高血压患者日益增多，出现了多种治疗方案。在顽固性高血压患者治疗的不同时期采用不同的降压药物也反映出了这一点。这些药物包括选择性内皮素受体拮抗剂、醛固酮合成酶抑制剂以及可乐定的长效剂型与新型利尿剂。

最近报道了一种新的治疗方案，通过采用射频消融术去除支配肾脏的交感神经，降低顽固性高血压患者的血压。这种方法的合理性在于交感神经张力在顽固性高血压的发病过程中起着重要作用。通过股动脉穿刺和血管造影，将特制的射频消融导管导入肾动脉，发出射频能量破坏支配肾脏的交感神经。对50例顽固性高血压患者进行这种治疗，随访12个月。只有一例在穿刺部位出现了假性动脉瘤，没有发生任何其他的肾脏并发症。射频消融术使收缩压与舒张压分别降低20 mmHg 和10 mmHg, 且在12个月的随访期内降压效果持续存在。这种降压效果与去年顽固性高血压治疗的回顾性研究中所观察到的效果相似。肾脏神经射频消融术似乎是治疗顽固性高血压的新途径，但是需要进行大型的临床研究来决定其在日常治疗中的地位。

指南的治疗策略与经验教训：越简单越好

值得关注的是现代治疗指南日益复杂。这与笔者的原则不相符，笔者认为临床指南简单到可以在单页纸上写下来才会有临床效果。当然，我们应当详细的分析与解释这单页纸的临床指南是如何制定的，但其治疗法则要简单易行。英国高血压学会(BHS)与英国临床优化研究所（NICE）联合发布的BHS/NICE《成人高血压管理指南》就是如此，应用A/CD法则，采用了传统的阶梯式治疗，并且规定了治疗的等级以及优先选择的联合应用药物。在这方面，加拿大对与此相似的简单的治疗法则进行了有趣的研究报道。该研究随机指定45名全科医师，应用简单的高血压治疗法则或者现行的加拿大高血压教育计划指南。研究的主要终点是6个月后患者血压的达标率。这个研究中，简单的治疗法则与BHS/NICE指南相似，都是以应用RAS受体阻滞剂为主，也就是说ACEI或ARB与利尿剂或者CCB联合应用。然而一个非常重要的差别在于，在加拿大研究中，初始治疗即选择小剂量的ACEI或ARB与利尿剂联合应用，若血压控制不达标，第二步再增加联合应用药物的剂量直至最大量。下一步才推荐加用CCB类药物。应用简单治疗法则组比对照组血压达标率明显增高(64.7% vs. 52.7%)。这一研究结果为指南的制定者提供了重要信息：在现实世界高血压的治疗中，简单与实用至关重要。至此，我们对于高血压研究这非凡的一年的探讨就此结束。

（河北医科大学第二医院内分泌科 李立琴 苏胜偶 编译）

英国莱切斯特大学医学院心血管科学系