妊娠相关性暴发性1型糖尿病一例报告并文献复习

章臻翊 罗说明 张红 李霞 周智广

暴发性1型糖尿病(Fulminant Type 1 Diabetes，F1D)是近年由日本学者Imagawa等首先提出的1型糖尿病新亚型[1]。该病胰岛β细胞破坏、高血糖症状和酮症酸中毒进展都十分迅速，病情危重，预后凶险，其临床特征还不为国内大多数医务工作者所熟悉，深入系统地研究该病具有重要的临床意义。该病可发生于妊娠期间或刚分娩后，称为妊娠相关性暴发性1型糖尿病，一旦发病若抢救不及时将危及到孕产妇的生命，且胎儿预后极差。我院近期收治了一例妊娠早期发生的F1D患者，鉴于国内少有妊娠早期合并F1D的报道，为引起广大医务工作者的重视，现将该病例临床资料整理成文，并结合文献复习予以报道。

1.临床资料

患者，女，22岁，因“停经1月余，腹痛、呕吐8天，血糖升高2天”于2009年3月1日入院。患者末次月经2009年1月17日。2月23日始无明显诱因出现腹痛，以脐周为主，伴呕吐胃内容物数次，无咖啡色样液体，非喷射性，未伴头痛及腹泻，至当地医院就诊，查尿HCG阳性，尿糖及尿酮体阴性，腹部B超提示宫内早孕，诊断为“腹痛查因，妊娠反应”，予以输液治疗。2月26日出现多尿、多饮、乏力症状，2月27日因腹痛、呕吐症状加重入住当地县医院，查血糖、血酮明显升高（具体数值不详），诊断为“糖尿病酮症酸中毒”，予以补液降糖对症支持治疗后，腹痛、呕吐症状缓解，但血糖、血酮仍高，3月1日始出现不规则阴道流血，遂转入我院急诊科，查血糖22.46mmol/L，血β-羟丁酸8.11mmol/L，血 常 规 ：WBC 16.4×109/L，N 13.84×109/L，血 Na+130.2mmol/L，K+5.53mmol/L，Cl-114.2mmol/L，肾功能BUN 11.22 mmol/L，血气 ：pH 7.24，PCO215mmHg，PO2127mmHg，BE -20mmol/L，予以补液降糖等对症支持治疗，病情好转，为进一步诊治于3月2日转入内分泌科。

患者既往体健。起病前无药物过敏史及激素使用史。20岁结婚，育有一女，配偶及女儿均体健。家族中否认糖尿病史。体查：T 37.2℃,P 85次/分，R 20次/分，Bp 115/70mmHg，身高148cm，体重38kg，体重指数17.3kg/m2，体型消瘦，呈嗜睡状，急性重病容，呼吸无酮味，心肺听诊无异常，腹软，稍有肌紧张，右上腹明显压痛，轻反跳痛，阴道少量流血，右踝关节以下轻度凹陷性水肿，病理征未引出。入院后查血常规：WBC 7.0×109/L；尿常规:葡萄糖 14 mmol/L，尿酮 2.5mmol/L；心肌酶学：LDH 321u/L(正常值109.0～245.0)，CK 2337.7u/L(正 常 值 24.0～ 195.0)，CKMB 100.0u/L(正常值0.0～24.0)；肾功能：BUN 6.98 mmol/L，Cr 86.3μmol/L；β-羟丁酸2.64mmol/L，血淀粉酶627.9u/L（正常值1.0～100.0），尿淀粉酶1493.0u/L（正常值1.0～800.0）；腹部B超：胆囊增厚考虑急性炎症可能性大，胰腺光点稍增粗；HbA1c 7.1%(HPLC法，3.9%～6.1%)；谷氨酸脱羧酶抗体(GADA)、蛋白酪氨酸磷酸酶抗体(IA2A)、锌转运体8抗体(ZnT8A)均阴性；空腹C肽0.01pmol/L，餐后2小时C肽 0.01pmol/L。多次复查血、尿淀粉酶逐渐降至正常。入院后复查尿HCG阳性，妇产科会诊考虑宫内早孕、先兆流产，因患者当时考虑放弃胎儿，且阴道流血量不多，暂未予特殊治疗，患者于3月2日晚间用便盆解小便时突然出现阴道流血增多，其中夹杂少许肉样组织及血块，排出该组织后阴道流血减少，家属未予重视，将该排出组织冲入下水道，于数日后病情稳定时复查B超提示子宫内未见孕囊声像，考虑患者已完全流产。入院后予以胰岛素泵持续皮下注射胰岛素治疗7天，后改用“三短一长（赖脯胰岛素+甘精胰岛素）”方案治疗，并晚餐时加用阿卡波糖50mg控制餐后血糖，出院时胰岛素剂量分别为6U-4U-6U-4U，血糖波动于6.7～12.7mmol/L。2010年8月21日电话随访，患者目前仍使用“三短一长（赖脯胰岛素+甘精胰岛素）”方案治疗，剂量分别为：10U-10U-10U-10U，自测空腹血糖为6.2 mmol/L。

2.讨论

F1D是一种不容忽视的糖尿病急危重症。根据1997 年美国糖尿病协会(ADA)和1999 年世界卫生组织(WHO)的糖尿病分型诊断方案[2]，将其暂归入特发性1型糖尿病的范畴。与经典1型糖尿病相比，F1D有以下临床特征[3]：前驱症状常有感冒样症状(包括发热、咽痛、咳嗽)及腹部症状(恶心、呕吐、腹痛)，严重者可出现意识障碍。病程大多小于7天。

实验室检查:①发病时血浆葡萄糖水平为15.8 ～ 117.2 mmol/L ( 44.4±20.0 mmol/L )，而HbA1c接近正常:4.7%～8.4%(6.4%±0.9%)。由于F1D病程很短，故血糖虽高，但HbA1C水平接近正常，是诊断该病的主要依据。②F1D患者90%以上出现糖尿病酮症酸中毒。③绝大部分患者出现血清胰酶升高(胰淀粉酶、弹性蛋白酶、脂肪酶等)，多数在糖尿病酮症酸中毒纠正后可恢复正常。有些患者甚至发生严重的横纹肌溶解和急性肾衰竭。④血清电解质通常表现为Na+、Cl+水平降低，K+水平升高。⑤胰岛β细胞自身抗体常缺如，少数可为阳性。⑥血清C肽水平显著降低，提示胰岛β细胞几乎完全丧失。2009年韩国学者搜集了全国29例F1D，通过与日本F1D进行比较，发现两国的暴发性1型糖尿病的临床表现类似[4]。

目前采用2007 年日本F1D研究组制定的诊断标准:

①高血糖症状出现1 周内发生酮症或酮症酸中毒；②血清空腹C肽＜0.1nmol/L而且餐后2h(胰高糖素释放试验)C肽＜0.17nmol/L；③初诊时血糖＞16mmol/L且HbA1C＜8.5%。以上3条均符合时即可诊断为F1D。如果患者②、③点符合但病程超过1周，也应高度怀疑为暴发性1型糖尿病[5]。

日本报道的一项多中心联合调查[3]，共纳入161例F1D，分析发现14例患者在妊娠期间或刚分娩后发生糖尿病，其中13例被诊断为F1D，在这些妊娠相关性暴发性糖尿病患者中，大部分于妊娠后三个月或分娩后立即发病，本例患者为妊娠5～6周发病，在发病时间上有所不同，需引起临床医生重视。文献报道，妊娠女性合并F1D的症状比没有妊娠的F1D者更严重[6]。该患者入院时初诊为急性胰腺炎，给予禁食、抗炎、补液、营养支持及生长抑素类似物等进行治疗，血、尿淀粉酶逐渐恢复正常。F1D患者胰腺病检发现胰腺外分泌组织淋巴细胞浸润[1]，淋巴细胞浸润可能引起F1D患者胰酶水平升高，这可以解释该患者血、尿淀粉酶升高的原因。在胰腺外分泌组织病检中，无论是多形核白细胞大量浸润、水肿或出血都没有被观察到，因此这就说明该患者急性胰腺炎的诊断尚待商榷。

F1D患者必须终身依赖胰岛素治疗，而且迄今未观察到胰岛功能的恢复。其血糖波动大，较难控制，本例患者住院时使用“三短一长”方案，血糖一直较难控制平稳。此外，根据日本5年随访研究显示F1D比经典1型糖尿病发生微血管并发症的风险更高[7]，表明其长期预后差。新近文献报道[8]在对日本F1D患者最长达10年以上的随访研究中发现，与非暴发性的1型糖尿病相比，两者糖尿病微血管并发症的发病风险并无明显差异，研究认为，良好的血糖及血压控制是导致此项研究结果与日本5年随访结果有所不同的原因。目前该患者在近期电话随访中诉有视物模糊症状，更应定期检查HbA1C，加强血糖检测，定期行眼底视网膜检查及尿微量白蛋白测定以筛查糖尿病微血管并发症，以减少糖尿病微血管并发症的风险。

总之，F1D是一种起病急骤，病因尚不明确，需要紧急抢救的特殊类型糖尿病，若发生于妊娠期和刚分娩后，将危及孕产妇生命，而且胎儿有很高的流产率和死胎率。若能早期发现，特别是对于孕妇，及时抢救与治疗，可能挽救胎儿生命[9]。各级临床医师需要对此引起高度重视，以提高对F1D的诊治率。

1. Imagawa A,Hanafusa T,Miyagawa J,et al.A novel subtype of type 1 diabetes mellitus characterized by a rapid onset and absence of diabetes-related antibodies.N Eng J Med,2000,342:301-307.

2. The Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus.Report of the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus.Diabetes Care, 1997,20:1183-1197.

3. Imagawa A,Hanafusa T,Uchigata Y,et al.Fulminant type 1 diabetes - A nationwide survey in Japan. Diabetes Care,2003,26:2345-2352.

4. Kim NH,Kim HY,Seo JA,et al .A pooled analysis of 29 patients with fulminant type 1 diabetes in Korea:a comparison with a nationwide survey in Japan.Diabetes Res Clin Pract ,2009,86:e43-e45.

5. Hanafusa T,Imagawa A.Fulminant type 1 diabetes:a novel clinical entity requiring special attention by all medical practitioners. Nat Clin Pract Endocrinol Metab,2007,3:36-45.

6. Shimizu I, Makino H,Imagawa A,et al.Clinical and immunogenetic characteristics of fulminant type 1 diabetes associated with pregnancy.J Clin Endocrinol Metab ,2006,91:471-476.

7. Murase Y,Imagawa A,Hanafusa T,et al .Fulminant type 1 diabetes as a high risk group for diabetic microangiopathy a nationwide 5-year-study in Japan. Diabetologia ,

2007,50 :531-537.

8. Hiroko Takaike,Yasuko Uchigata,Tomoko Nakagami and Yasuhiko Iwamoto.Incidence and Development of Diabetic Microangiopathy of Fulminant Type 1 Diabetes-Comparison with Non-fulminant Type 1 Diabetes.Intern Med, 2010,49: 1079-1083.

9. Murabayashi N,Sugiyama T,Kihira,et al.A case of fulminant type 1 diabetes mellitus associated with pregnancy.J Obstet Gynaecol Res,2009,35:1121-1124.