瘦素与2型糖尿病、肥胖及胰岛素抵抗的关系

066100 北京军区北戴河疗养院 高丽萍 罗建平 张冬凤 张国成

瘦素(Leptin，LEP)是肥胖基因(ob)在脂肪细胞表达的产物，LEP、肥胖、糖尿病之间有复杂的内在联系。研究表明血清LEP水平与肥胖、性别显著相关，而其与糖尿病、胰岛素抵抗之间是否相关，各家报道不一。我们研究了2型糖尿病(T2DM)、肥胖患者及健康者的血脂、血糖、胰岛素、LEP、胰岛素抵抗指数，旨在探讨LEP与肥胖、T2DM及胰岛素抵抗的关系，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 研究对象选自2004年10月—2005年3月在华北煤炭医学院附属医院内分泌门诊患者及健康体检者。根据1999年WHO制定的糖尿病诊断标准和2000年WHO为亚太地区成年人制定的肥胖标准，选择初发T2DM伴有肥胖组(DO)42例，男女各半，平均年龄(52.2±11.5)岁；T2DM不伴肥胖组(NDO)42例，男女各半，平均年龄(54.2±11.6)岁；单纯性肥胖组(OB)39例，男性20例，女性19例，平均年龄(44.1±10.2)岁；正常对照组(NC)28例，男性12例，女性16例，平均年龄(42.4±13.4)岁，糖耐量、体重指数(BMI)、腰臀比(WHR)均在正常范围。

1.2 方法 所有入选对象测身高、体质量、血压、腰围(WC)、臀围，计算BMI、WHR和体脂百分比(BFC)。采集空腹血约8 mL，将其中4 mL立即送检血生化，其余4 mL离心后吸出血清，分装于3个EP管，-70℃冰冻。胰岛素及LEP测定采用放射免疫法。

1.3 胰岛素抵抗的评价 采用稳态模型评估法中的HOMA IR公式，即胰岛素抵抗指数 (HOMA IR)＝FINS(mIU/L)×FBG(mmol/L)/22.5。

1.4 统计学方法 采用SPSS 10.0统计软件，数据以均值±标准差(±s)表示。多组间资料的比较用方差分析。对LEP与其他变量间的相关性采用简单相关分析(Pearson法)和多元逐步回归分析。

2 结果

2.1 4组间临床资料、LEP及HOMA IR的比较 (表1)OB组、DO组的LEP水平明显高于NC组、NDO组，差异有统计学意义(P＜0.05)，OB组与DO组以及NC组与NDO组之间的LEP水平差异无统计学意义。NC组的HOMA IR低于其他3组，而OB组、NDO组的HOMA IR又低于DO组，差异均有统计学意义 (P＜0.05)，OB组与NDO组之间的HOMA IR差异无统计学意义。

2.2 按性别分组后糖尿病组(DM)与非糖尿病组(NDM)血清LEP水平的比较(表2)DM组的血清LEP水平为(5.48±2.69)ng/mL，NDM组的血清LEP水平为(4.83±2.78)ng/mL，二者无统计学差异。按性别进行分类后，DM组男性的血清LEP水平高于NDM组，差异有统计学意义(P＝0.003)，两组女性的血清LEP水平差异无统计学意义。同组内女性的血清LEP明显高于男性，差异有统计学意义(P＜0.05)。

2.3 LEP与其他参数的相关及回归分析(表3) 在所有研究对象中，以LEP为应变量，以各项观察指标为自变量进行简单相关分析显示：LEP与性别、BMI和BFC在P＜0.01的水平上呈显著正相关(相关系数分别为r=0.544、r=0.272、r=0.645)，与WC和FINS在P＜0.05的水平上呈正相关(相关系数分别为r=0.205、r=0.164)，LEP与年龄、FBG、血脂四项、APN及HOMA IR均无相关性。再以LEP为应变量，以相关分析中筛选出的变量为自变量进行多元逐步回归分析，结果显示LEP与BFC呈显著正相关 (偏回归系数B＝0.284，P＝0.000)。

表1 4组间糖脂代谢、LEP及HOMA IR比较(±s)

表1 4组间糖脂代谢、LEP及HOMA IR比较(±s)

注：与正常对照组比较，*P＜0.05；与单纯性肥胖组比较，△P＜0.05；与糖尿病肥胖组比较，▲P＜0.05；1 mmHg=0.133 kPa

组别 n 男/女M/F 年龄(岁) SBP(mmHg) DBP(mmHg)NC 28 12/16 42.4±13.4 108±12 71±9 OB 39 20/19 44.1±10.2 115±15 75±9 DO 42 21/21 52.2±11.5*△ 136±21*△ 87±10*△NDO 42 21/21 54.2±11.6*△ 132±21*△ 81±9*△组别 BMI(kg/m2) BFC(%) WC(cm) WHR NC 22.2±1.3 26.3±6.2 74.9±6.6 0.79±0.06 OB 27.3±2.1* 32.0±5.3* 87.1±8.3* 0.85±0.05*DO 27.2±2.0* 33.8±6.6* 93.0±7.8*△ 0.90±0.06*NDO 22.2±2.2△▲ 28.3±6.6△▲ 80.0±7.8*△▲ 0.85±0.07*▲组别 FBG(mmol/L) TC(mmol/L) TG(mmol/L) HDL-C(mmol/L) LDL-C(mmol/L)NC 5.30±0.41 5.16±0.83 1.18±0.52 1.64±0.34 2.98±0.74 OB 5.50±0.50 5.28±0.71 1.52±0.89 1.47±0.45 3.18±0.78 DO 10.49±3.76*△ 5.57±1.18 2.14±1.68*△ 1.31±0.28*△ 3.23±0.94 NDO 10.36±3.86*△ 5.37±1.11 1.81±1.30*△ 1.53±0.40▲ 2.92±0.88组别 FINS(mIU/L) LEP(ng/mL) HOMAIR NC 8.60±3.95 3.68±1.92 2.04±0.98 OB 15.59±8.26* 5.66±3.02* 3.82±1.97*DO 15.37±7.27* 5.97±2.79* 7.35±4.88*△NDO 9.38±4.94△▲ 4.99±2.52△▲ 4.22±2.39*▲

表2 DM组与NDM组血清LEP水平的比较(±s)，ng/mL)

表2 DM组与NDM组血清LEP水平的比较(±s)，ng/mL)

注：与同组男性相比，*P＜0.05

组别 n DM NDM t P男74 4.08±1.20 3.15±1.39 3.078 0.003女77 6.88±3.03* 6.37±2.85* 0.748 0.457合计 151 5.48±2.69 4.83±2.78 1.441 0.152

表3 LEP与各变量的Pearson相关分析(n=151)

3 讨论

随着饮食结构的改变，T2DM的发病率逐年升高，肥胖者占T2DM的70%～80%。1994年Zhang等[1]发现LEP以来，人们对其认识越来越深入，LEP基因变异与肥胖、糖尿病的关系研究日益增多。LEP是由肥胖基因(ob)在脂肪细胞表达的一种蛋白质，血浆中LEP为含有146个氨基酸，分子量16 KD，大部分与蛋白质结合，少数以游离形式发挥生物学效应。LEP具有抑制食欲、减少脂肪合成、增加肌体耗能等作用，并对肥胖、糖尿病、心血管疾病、生殖系统疾病产生影响。汪启迪等[2]的研究显示LEP的分泌具有一定的昼夜节律，即昼低夜高，糖皮质激素可增加LEP分泌，但不影响其昼夜节律；BMI、体脂量和性别是影响LEP水平的3个重要因素。Yatagai等[3]认为LEP的血浆水平与皮下脂肪，尤其是浅部皮下脂肪含量相关最为密切；在本研究及国内外其他研究中都证实女性的LEP水平明显高于男性。杨义生等[4]的研究显示女性血清LEP浓度是男性的3～4倍。既然多数研究证实LEP与人体的脂肪总量相关[5-7]，这就排除了LEP性别差异可能是由于男女脂肪分化分布程度不同造成的可能性。LEP的这种性别差异很大程度上与性激素有关，但也不排除遗传背景的影响。体外原代培养研究显示，雌二醇可促进女性脂肪组织中LEP的分泌，但在男性脂肪组织则未见。另一方面，体内外实验均发现睾酮能抑制LEP的合成与释放。有研究显示，肥胖患者血循环中LEP浓度为正常人的2倍，是消瘦者的3倍，肥胖而LEP缺乏者仅占5%。提示肥胖患者普遍存在高LEP血症及LEP抵抗。在本研究中，单纯性肥胖组的血清LEP水平(5.66±3.02)ng/mL较健康组(3.68±1.92)ng/mL升高35%，而糖尿病肥胖组的血清LEP水平(5.97±2.79)ng/mL较糖尿病非肥胖组(4.99±2.52)ng/mL升高16%，两个肥胖组(糖尿病肥胖和单纯性肥胖)的LEP水平明显高于两个非肥胖组(糖尿病非肥胖和健康者)，与张木勋等[8]、李春蕊等[9]的研究结果一致。而且，糖尿病肥胖组与单纯性肥胖组之间的LEP水平差异无统计学意义，这是因为血糖不是LEP的决定因素。在肥胖度和胰岛素水平相近的情况下，LEP水平显示不出差异。本研究还观察到LEP与胰岛素的正相关性，可用相对高的胰岛素水平往往伴有高LEP水平，即胰岛素可促进LEP分泌来解释。LEP与胰岛素之间存在双向调节作用。一方面，胰岛素可增加LEP的mRNA表达，增加LEP的血清水平；另一方面，LEP能直接抑制胰岛素的分泌。本研究未发现LEP与HOMA-IR直接相关，与杨义生等[4]的研究一致，而张诺等[10]的研究认为LEP与胰岛素敏感指数呈负相关。LEP的生理作用偏重于食欲调节和能量消耗，在伴有肥胖、糖脂代谢紊乱以及血液流变学改变等复杂病理改变的胰岛素抵抗相关疾病中，简单的相关性分析显示不出LEP在其中的间接效应。

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[10]张诺，郝莹.2型糖尿病和肥胖患者瘦素与胰岛素敏感性的关系[J].中国误诊学杂志，2008，8(13)：3053-3054.