临床急性疼痛管理进展

于翠萍 安建雄

清华大学第二附属医院麻醉与疼痛医学科

急性疼痛持续时间通常短于一个月，常与手术创伤、组织损失或某些疾病状态有关。包括手术后疼痛、创伤、烧伤后疼痛、分娩痛；心绞痛、胆绞痛和肾绞痛等内脏痛；以及骨折痛，牙痛等。手术后疼痛是指手术后即刻发生的急性疼痛（通常持续不超过7天），其性质为伤害性疼痛，也是临床最常见和最需紧急处理的急性疼痛。术后疼痛如果不能在初始状态下被充分控制，可能发展为慢性疼痛，包括神经病理性疼痛或混合性疼痛。术后疼痛可导致患者精神和躯体上的双重打击，不同程度地影响机体各系统功能，从而引起一些严重并发症，甚至危及患者生命。正确处理术后疼痛能减少患者不必要的痛苦，减少伤害性刺激，避免患者躯体、心理和认知以及内分泌的不良影响，加速患者机体功能恢复。

目前，对急性疼痛多采用多模式和超前镇痛方法，提倡多种药物联合镇痛。同时强调在术前就采取措施预防疼痛的发生，减轻或预防术后痛觉过敏的形成。多模式镇痛技术，就是联合使用不同作用机制的多种镇痛药物或镇痛方法，通过多种机制发挥镇痛作用，以获得理想的镇痛效果并使副作用减少到最小，从而达到最大的效应/副作用比，这一理念已成为目前术后镇痛技术的主要发展方向。理论上讲，多模式镇痛是通过联合应用能减弱中枢神经系统疼痛信号的阿片类药物、区域阻滞和主要作用于外周以抑制疼痛信号触发为目的的非甾体类抗炎药（NSAIDs）而实现的。术后镇痛已引起麻醉、外科以及相关科室医务人员的高度重视，许多安全、有效、连续的镇痛方法和技术正得到迅速发展。现将2009～2010年度术后镇痛技术及镇痛药物进展综述如下。

1 深部组织切口是术后疼痛的主要原因

手术后皮肤和深部组织损伤均可引起静息痛和活动性疼痛，问题在于引起术后疼痛的主因是皮肤还是深部组织？Xu等[1]在疼痛领域著名杂志Pain上公布了他们的相关研究成果：在小鼠足底切口模型中，单纯皮肤切口组（S组）在术后第一天引起的防御痛（Guarding Pain）与假手术组无显著差异，而皮肤加深部组织切口组（S+DT组）与假手术相比，防御痛更严重，且更多的脊髓背角细胞表现出自发电活动，自发电活动频率也较高。但机械和热痛敏在两组有切口的小鼠间无差异。在切口部位用布比卡因浸润可以将S组和S+DT组小鼠脊髓背角细胞自发电活动水平降至与假手术组相同水平。另外，部分S+DT组小鼠在术后第7天后防御痛不复存在，且其脊髓背角神经元自发放电的发生率和频率均与假手术组相似。以上结果说明皮肤传入伤害性刺激只占防御痛的一小部分，而深部组织（包括肌腱和肌肉）才是形成防御痛的主要部分。但单纯的皮肤切口就足以引起机械和热痛敏。这一试验也证实了局部伤口局麻药浸润对术后镇痛的有效性。

2 新型镇痛药

2.1 DepoDur™（硫酸吗啡缓释脂质体注射液）[2，3]

目前术后镇痛的目标是寻找一种集中作用于手术部位并能长时间镇痛的药物。DepoDur™是美国食品与药品管理局（FDA）批准用于硬膜外使用的唯一缓释阿片制剂，单次注射即可获得长达48小时的持续术后镇痛，已经接近上述目标。与患者自控镇痛（Patient-Controled Analgesia，PCA)技术不同，DepoDur™是利用特有的脂质载体DepoFoam来提供长时间镇痛且不需要植入导管的新型技术；与硫酸吗啡注射液相比，其吗啡的全身药物浓度并不高，患者的活动也不受影响。DepoDur™经腰部硬膜外腔单次注入，副作用较轻微，瘙痒、呼吸抑制等副作用可用阿片受体拮抗剂治疗。因老年患者对吗啡非常敏感，术后应密切监测。DepoDurTM的优势在于那些不适于长期留置硬膜外导管的患者（如担心感染或需要预防性抗凝的患者）的术后镇痛。目前研究人员正在利用DepoDur™平台研发布比卡因长效制剂。

2.2 加巴喷丁

属于抗癫痫药物，已用于带状疱疹后神经痛、糖尿病神经痛、癌性神经痛及其它神经痛的治疗或辅助治疗。 2002年被FDA批准用于治疗带状疱疹后神经痛。其机制与提高脑内GABA受体效应水平、抑制NMDA受体活性、阻断中枢神经系统钙通道和抑制周围神经的传导有关。其治疗急性术后疼痛的有效性尚未得到证实。Straube等[4]对加巴喷丁治疗急性术后疼痛的有效性和安全性评估后认为：加巴喷丁（口服250 mg）治疗急性术后疼痛优于安慰剂，但使1名患者疼痛至少缓解50%且持续6小时所需治疗的病例数（Number-Needed-To- Treat-To-Benefit，NNT）为11，其临床价值有限，较临床常用止痛药效果差。因此不建议加巴喷丁（口服250 mg）用于治疗急性术后疼痛。但Vadivelu[3]等认为由于加巴喷丁有阿片“集约效应”（Opioid-Sparing Effect），因而可作为辅助镇痛用药。此外，加巴喷丁与阿片类药物合用时有抗痛觉过敏作用。

2.3 他喷他多（Tapentadol）

FDA于2008年11月批准他喷他多速释片上市，用于治疗18岁以上成人患者中至重度急性疼痛。2009年12月强生公司向FDA提交口服止痛药他喷他多缓释片新药申请（NDA），用于治疗18岁以上中至重度慢性疼痛患者。 本品系一作用于中枢的新型口服镇痛药，通过激动μ型阿片受体和抑制去甲肾上腺素再摄取两种作用机制发挥疗效。其作用机制与曲马多相似，但后者含左旋、右旋异构体的消旋体，激动μ型阿片类受体和抑制去甲肾上腺素再吸收作用分别获自曲马多不同构型的异构体及其代谢产物；而本品激动μ型阿片类受体和抑制去甲肾上腺素再吸收则是同一分子构型起作用不经过中间代谢途径。当维持适当镇痛水平时有阿片集约效应。其效价介于曲马多和吗啡之间，等效于氢可酮和羟考酮。与经典的阿片类药物相比，可改善胃肠道耐受性，恶心、呕吐发生率低于羟考酮。肾功能损害患者使用无需减少剂量，也未见肝脏毒性。禁用于急性或严重支气管哮喘、麻痹性肠梗阻及正在服用单胺氧化酶抑制剂患者。有研究指出他喷他多可缓解腱鞘囊肿切除术后疼痛，作用时间为32～46 min[5]。但其口服剂型限制了在急性术后疼痛中的应用。

3 新型镇痛技术

镇痛相关技术的最新进展应为患者自控给药方式的改进，这种技术已不再局限于静脉或硬膜外注射。患者自控区域镇痛和不需要导管的自控给药技术如患者经鼻自控镇痛、患者经肺自控镇痛和患者经皮离子电渗透法给药等也已相继诞生[2，3]。

患者自控区域镇痛：负荷量可以使用局麻药（常用罗哌卡因或布比卡因）或局麻药联合阿片类药物。根据手术类型可将药物注射于手术切口、关节腔内或某些特定神经周围。给药装置可以是可编程电子泵（类似于静脉PCA）或一次性橡胶泵。已有证据表明，对于门诊手术患者采用此种方式镇痛安全有效，但因为需要导管，可能会出现因导管脱落导致镇痛不足或因患者活动导致导管移位、打折等问题。

患者经鼻自控镇痛：经鼻注入阿片类药物（尤其是芬太尼）会通过鼻粘膜快速全身吸收，血浆浓度迅速上升并可避免肝脏的“首过效应”。另一优点是无需开通静脉，对静脉开通困难的患者也可达到良好的镇痛效果。目前主要是通过吸入器、注射器、喷雾器或滴管将粉末状、水剂或盐溶液形式的阿片类药物注入鼻腔。

患者经肺自控镇痛：AeroLEF是一由脂质包裹和游离的芬太尼（Formulation of Free and Liposome-Encapsulated Fentanyl）组成的新型吸入性制剂。对急性疼痛患者可产生快速、广泛及个体化的止痛效果。与静脉使用芬太尼相比，吸入脂质包裹的芬太尼峰值更低但血浆水平更加稳定。正在研发的AeroLEF给药途径简便且无创，起效迅速，作用持久，患者可根据疼痛程度自我滴定剂量治疗急性和爆发性疼痛，达到快速起效和长时间镇痛的目的。但应用到临床还需一段时间。

经皮离子电渗透法给药技术：该方法被认为是迄今为止透皮给药技术的最新突破。是指药物以一定速率透过皮肤，经毛细血管吸收进入体循环而产生药效的一种技术。与传统给药方式相比有许多优点：避免肝脏“首过效应”及胃肠道副作用；减少人体血药浓度的峰谷现象，维持恒定的血药浓度以增加疗效。但现有的透皮给药剂型多属“被动型”橡皮膏，如已有的布洛芬及芬太尼贴剂等，当患者使用这些传统贴剂后，皮肤只能被动吸收透皮释放的药物，无法主动选择剂量。

盐酸芬太尼离子渗透经皮吸收系统（商品名：Ionsys），系致密的非侵入性自控和可编程镇痛系统。可粘贴于患者上臂或胸部。当需要镇痛药时，患者只需按压位于贴剂上的按钮，触发不为人体感知的超低强度电流，继而释放预先设定剂量（40μg）的芬太尼。药物在10分钟内即可被人体吸收。该产品已于2008年1月在欧洲获准上市，是获准上市的第一个不需要通过针头的患者自控离子渗透经皮吸收系统，主要用于入院治疗的中至重度成人急性疼痛。但该产品尚未获得美国FDA批准用于临床。该产品具有与静脉使用阿片类药物类似的副作用，包括恶心、呕吐、皮肤瘙痒、头痛及轻、中度头晕。与所有经皮给药制剂一样，该药可引起皮肤过敏、皮肤发红及色素沉着。

该系统不能自行编程及给与负荷量，只能由药剂师提前设定后使用，且不能记录患者自控给药的相关参数。正是由于上述存在的的问题使得该产品尚未投入生产。也许将来经过改进（如记录患者自控用药次数和时间以和可给与负荷量等）后，可能会较其他产品具有更多优势。

4 预测术后疼痛程度及止痛药用量的因素

如在术前可预测术后疼痛程度的相关因素，无疑将利于更好地对术后疼痛进行早期干预和防治。Vivian等[6]通过多元分析法对已发表的48篇文章（含23 037名患者）研究分析发现，影响术后疼痛程度有以下四个显著因素：术前已存在的疼痛、焦虑、年龄及手术类型。而影响术后止痛药用量最重要因素则为手术类型、年龄及心理不良应激。与以往研究结果不同的是：性别并非术后疼痛的危险因素。

手术类型是预测术后疼痛程度和止痛药用量最重要的因素。不同的手术类型对组织损伤程度不同，如骨损伤后疼痛重于软组织损伤。导致最严重的术后疼痛的手术是关节矫形术、开胸和开腹手术。

心理社会因素及行为因素在治疗术后疼痛时常被忽视。本研究发现焦虑也是预测术后疼痛程度的重要相关因素，尤其是胃肠道和妇产科手术。焦虑状态可降低痛阈、夸大疼痛强度及激活海马的内嗅皮质（与情绪行为调节有关）。而心理不良应激如抑郁和负性情感等可增加术后止痛药用量，且与术后慢性疼痛的发生有关。因此应重视对患者的教育和心理疏导。术前与患者进行沟通、建立和睦的医患关系，使用抗焦虑药等均可降低焦虑从而缓解术后疼痛。

术前已存在的疼痛，包括慢性疼痛也是术后疼痛程度的显著相关因素，这些患者术后疼痛程度可能更重，所需要的镇痛药量也更多。手术后损伤组织处疼痛信号的不断传入可导致传递疼痛的背角神经元兴奋性和反应性增强。由于转录的变化（如COX-2抑制剂诱导基因转录时发生变化可导致前列腺素E2的释放），背角神经元兴奋性可持续较长时间，组织愈合后疼痛仍然存在，从而形成手术后慢性疼痛综合征。而重视和改善术后急性疼痛治疗可有效防止术后慢性疼痛的发生。

随着年龄的增长，对外周伤害性刺激反应迟钝，疼痛程度降低，吗啡用量也相应减少。有证据表明随年龄增长，表达疼痛的特异基因相应也减少。然而持续存在的疼痛可能对老年人的心理及躯体功能影响更大，可诱发心血管及呼吸系统并发症及肠梗阻、恶心及呕吐等。因此对每位老年人应考虑个体化用药，连续监测和评估疼痛变化以及不良反应，并及时调整镇痛方案。

5 新生儿疼痛指南

近年研究证实，与儿童相比新生儿尤其是早产儿对伤害性刺激更敏感。遭遇伤害性刺激时新生儿在生理、行为、激素水平及代谢方面产生强烈的反应，而这些反应对新生儿可产生短期和长期的不利影响。许多研究表明，如果新生早产儿在神经系统发育阶段接受重复性疼痛刺激，可导致其永久的行为改变及大脑的感觉区域容量变小。目前对新生儿行有创操作时的镇痛措施有限。Lag等[7]新生儿学专家制定的新生儿疼痛治疗临床指南，有助于临床医师选择更有效和更安全的镇痛措施。就新生儿医学而言，防止和治疗疼痛应该是标准健康护理的基本组成部分。而识别及评估疼痛的来源应纳入临床医师及护士的常规工作。

上述指南中介绍了足跟采血、动静脉穿刺及经皮中心静脉置管、肌注或皮下注射、手术切开中心静脉置管、气管插管、腰椎穿刺、置入及拔除胸腔引流管、早产儿视网膜病筛查及激光治疗视网膜疾病的镇痛方法。有大量研究证实当行足跟采血和静脉穿刺时，喂养蔗糖及非营养性吸吮（NNS）对预防疼痛有效，而母乳喂养也可缓解疼痛。

6 急性疼痛服务

急性疼痛服务（Acute Pain Services，APS）是对手术患者、产妇或其他急性疼痛患者实施疼痛管理的组织机构。目前尚没有一个被普遍接受的APS定义，一般认为正规的APS不仅能够提供疼痛治疗及相应临床监测，而且在规范镇痛技术、减少相关并发症，对医护人员实施教育培训，以及进行临床研究和新技术探索等方面发挥主导作用。

APS由麻醉医生、外科医生及经训练有素的护士及药剂师等组成，可为疼痛患者提供更规范的服务。这是发达国家疼痛医学的发展趋势。护士在评估和治疗急性疼痛过程中发挥重要作用，Gleeson等[8]对新西兰一家大医院从事APS的护士进行了有关对APS工作满意度的问卷调查，结果显示：所有回应者对APS工作非常满意，事实上这一结果也增加了研究人员对本领域深入研究的信心。另外Shiqing等[9]的研究显示：在APS治疗术后急性疼痛期间，麻醉医师每周轮换与每天轮换相比，患者满意度更高。我国APS的建设才刚刚起步，虽然目前在国内只有很少医院建立了APS， 但整体而言仍远远无法满足患者术后疼痛治疗的需求，在今后的研究中，多学科协作疼痛团队的建设和管理问题应受到更多的关注和重视。发达国家APS的成功经验非常值得我们借鉴。

[1]Xu J, Brennan TJ. Comparison of skin incision vs. skin plus deep tissue incision on ongoing pain and spontaneous activity in dorsal horn neurons[J]. Pain, 2009, 144（3）: 329-39.

[2]Heitz JW, Witkowski TA, Viscusi ER. New and emerging analgesics and analgesic technologies for acute pain management[J]. Curr Opin Anaesthesiol., 2009, 22（5）: 608-17.

[3]Vadivelu N, Mitra S, Narayan D. Recent Advances in Postoperative Pain Management[J]. Yale J Biol Med., 2010, 83（1）:11-25.

[4]Straube S, Derry S, Moore RA, et al. Single dose oral gabapentin for established acute postoperative pain in adults[J]. Cochrane Database Syst Rev., 2010, 12（5）:CD008183.

[5]Daniels S, Upmalis D, OkamotoA, et al. A randomized, double- blind,phase III study comparing multiple doses of tapentadol IR, oxycodone IR，and placebo for postoperative （bunionectomy） pain[J]. Curr Med Res Opin., 2009, 25（3）: 765-76.

[6]Ip HY, Abrishami A, Peng PW, et al. Predictors of postoperative pain and analgesic consumption: a qualitative systematic review[J]. Anesthesiology,2009, 111（3）:657-77.

[7]Lago P, Garetti E, Merazzi D, et al. Guidelines for procedural pain in the newborn[J]. Acta Paediatr., 2009, 98（6）: 932-9.

[8]Gleeson E, Carryer J. Nursing staff satisfaction with the acute pain service in a surgical ward setting[J]. Nurs Prax N Z., 2010, 26（1）: 14-26.

[9]Shiqing L, Kangqing X, Peng Y, et al. Improving the quality of acute pain services: experiences of treatment of 5212 patients[J]. Anestezjol Intens Ter., 2009， 41（4）: 219-23.

佘守章，广州市第一人民医院主任医师、教授、博士生导师，广东省“十一五”医学特色专科带头人、广州市“十一五”重点学科带头人，广州市优秀科技专家，享受国务院政府特殊津贴。

世界疼痛医师协会中国分会常委、中国医师协会麻醉学分会常委、广东省医师协会麻醉科医师分会副主委、广东省医学会疼痛学会副主委、广州医学会麻醉学会主委。《中华麻醉学杂志》、《中华生物医学工程学杂志》、《中国疼痛医学杂志》、《临床麻醉学杂志》、《广东医学》、美国Anesthesialogy和英国Anaesthesia中文版等杂志编委，广东省和广州市干部医疗保健专家组成员。

曾获国家教育部和省市科技成果进步奖（2～3等）奖9项，主编《临床监测学》和《微创手术麻醉学》，参编（副主编）书籍14部，在国内外学术刊物上发表论文二百余篇。主要研究方向： 临床监测学、 微创手术麻醉学及疼痛治疗。

黄宇光，教授，博士生导师，现任北京协和医院麻醉科主任。

为中国医师协会麻醉学医师分会会长、中华医学会麻醉学分会副主任委员、北京医学会麻醉专业委员会副主任委员、中华海外联谊会理事、国际临床疼痛医师学会（ISPC）理事及中国分会副会长、美国国际麻醉药理学会（ISAP）秘书及常委理事（Secretary and Board of Directors），美国《麻醉与镇痛》杂志编委（Section Editor ）和《米勒麻醉学》（第七版）中国大陆编委。

目前担任十余本麻醉专业学术期刊的编委。先后获得卫生部行业专项基金和国家自然科学基金多项。其中包括在Lancet上发表关于GALA的研究（Lancet, 2008, 327: 2132-42）。

电子邮箱：pumchhyg@yahoo.com

安建雄, 清华大学玉泉医院麻醉与疼痛医学科主任，美国匹兹堡大学麻醉学系客座研究员；中华麻醉学会神外麻醉学组及疼痛学组成员，世界疼痛医师协会中国分会秘书长。先后于2001～2004年在美国匹兹堡大学、1999年在英国牛津大学Churchill hospital疼痛中心作访问学者。

主编著作两部，参编和参译著作7部；发表论文累计71篇。作为主研人先后申请到7项科研基金；现任《麻醉与监测》杂志疼痛专栏主编、《临床麻醉学杂志》通讯编委；目前主要研究方向：疼痛机制、顽固性疼痛疾病治疗、麻醉与记忆。

电子邮箱：anjianxiong@yahoo.com