机械通气所致肺损伤研究进展

姚尚龙 冯丹 武庆平 桂平

华中科技大学同济医学院附属协和医院麻醉科

对于呼吸功能严重受损的患者，机械通气是一种必不可少的治疗手段。但最近二十多年逐渐发现，机械通气治疗其实是一把双刃剑，在提供有效的呼吸支持治疗的同时，还能导致肺部严重的损伤，即机械通气所致的肺损伤（Ventilator-Induced Lung Injury，VILI），这是机械通气最严重的并发症，其病理特征包括渗透性的肺水肿、透明膜的形成以及炎性细胞的浸润等[1-3]，和内毒素所致的急性肺损伤有相似之处。

习惯上，有人认为只有大潮气量机械通气才能导致肺损伤，而临床上机械通气时往往多选择正常甚至略低的潮气量，因此一般不会导致肺损伤。但实际上，即使以正常或稍低的潮气量行机械通气也会导致VILI。因为VILI主要发生在肺部已有严重损伤而需机械通气支持治疗的患者，例如各种原因导致的严重的急/慢性肺损伤、ARDS、呼吸功能衰竭等患者。对于这部分患者，由于支气管的炎症、分泌物堵塞、肺不张等因素的作用，大部分肺组织已失去通气功能，能正常通气的肺组织可能还不到1/3。对这些患者即使以正常潮气量（8 ml/kg）机械通气，正常的肺组织所承受的实际通气量将达到20 ml/kg以上，极易造成正常肺组织的损伤，从而进一步损害通气功能。

根据VILI的损伤类型，一般将VILI大致分为以下几种类型，即气压伤、容量伤、不张伤和生物伤。肺气压伤（baratrauma）是指由于气道压力过高时，肺泡和周围血管间隙压力梯度增大，导致肺泡破裂，形成张力性气胸以及纵隔气肿等，这种情况一般比较少见。容量伤（volutrauma）是指高容量机械通气导致渗透性肺水肿，其机制目前还不十分清楚。一方面，高容量通气使肺泡和周围的毛细血管内皮细胞受到过度牵拉，导致气血屏障结构受损；另一方面，过度牵拉肺血管内皮细胞能激活相关信号转导通路而导致细胞骨架重排，也是毛细血管渗透性增加的重要因素，其具体机制将在后面讨论。不张伤（atelectrauma）指由于呼气末肺容积过低或肺不张导致终末肺单位随机械通气周期性开放关闭而造成肺损伤。而生物伤（biotrauma）指机械通气产生的过度牵张、剪切力等机械刺激作用于肺细胞，使各种炎性细胞因子和炎症介质表达增多，引起白细胞在肺组织中“募集”，从而造成肺损伤。前三者主要属于机械性损伤，是肺泡和毛细血管在跨肺泡压力和剪切力的作用下发生过度扩张或破裂所致；而生物伤是由炎性介质、细胞因子以及炎症细胞等参与引起的炎性损伤。机械性损伤和生物伤是相互联系的，机械性损伤可以造成生物伤，生物伤也可以加重机械性损伤。一般而言，VILI早期出现机械性损伤，随后以炎症细胞、细胞因子介导的生物伤为主。正因为生物伤在VILI中起着非常重要的作用，而且其致病机制非常复杂，现在正成为国内外研究者关注的重点。本章主要对生物伤的机制进行探讨。

1 信号转导通路的激活与VILI

对生命科学的研究证实，机体细胞内存在着受体介导的多种信号转导通路，这些信号转导通路互相联系，形成复杂的信号转导网络，能把细胞外的各种刺激（包括各种物理、化学、生物等刺激）转化为细胞内的各种生物信息，使细胞内的各种活性物质的表达发生改变，从而使细胞对外界刺激作出反应。张力刺激是非常重要的细胞外物理刺激形式。对机体很多细胞而言，感受牵张等机械刺激是其最基本的功能之一，牵张等刺激是调节其形态、功能的重要因素之一。例如血管平滑肌细胞和内皮细胞，受血流动力学的影响，这两种细胞就经常受牵张、切变力等机械刺激的影响。而在高血压、动脉粥样硬化等病理情况下，异常增高的牵张、切变力等机械刺激使血管平滑肌以及内皮细胞发生增生、肥大，从而进一步加重病情。同样，由于呼吸运动，机体肺细胞一直受到牵张、切变力等机械刺激的影响，机械刺激是调节肺细胞结构、功能和代谢的重要因素。研究表明，牵张等机械刺激能刺激肺泡II型上皮细胞增生，并使肺表面活性物质的生成增多[4，5]。正常的呼吸运动所产生的张力刺激一般较轻，但在VILI时，机械通气产生了异常增高的跨肺泡压、牵张以及剪切力等，这些异常增高的机械力作用于肺细胞会产生哪些反应，则一直是人们关注的焦点。目前，大多数研究表明，机械通气产生的异常增高的牵张、剪切力等机械刺激作用于肺细胞，导致肺细胞内众多信号转导通路激活，使各种炎性细胞因子如TNF-α、IL-1β、巨噬细胞炎症蛋白MIP-2（在鼠类为MIP-2，人类的类似物为IL-8）等的表达增多，引起白细胞（特别是中性粒细胞）向肺组织浸润，这是VILI重要的致病机制之一[6～8]。目前的研究表明，VILI时主要激活的信号转导通路主要有如下几种：

1.1 MAPK通路的激活与VILI

丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）是介导细胞反应的重要信号转导系统，参与调节细胞的生长、发育、分裂、分化和死亡等多种细胞功能。近些年来的研究表明，MAPK通路的激活在各种炎症反应也起着非常重要的作用。MAPK主要分为三种，即ERK、JNK和p38三种激酶，其中，以JNK和p38两种通路和炎症反应关系最为密切，能调节MIP-2（IL-8）、TNF-α、IL-1β、IL-6等多种致炎因子的表达。目前认为，MAPK通路的激活在VILI的致病机制中起着非常重要的作用。细胞学研究表明，机械牵拉肺上皮细胞，能显著激活MAPK通路，特别是JNK和p38通路的激活，使上皮细胞MIP-2（IL-8）、TNF-α、IL-1β等多种致炎因子的表达增多，而抑制MAPK通路的激活能显著抑制牵张刺激引起的致炎因子的表达，提示MAPK通路的激活可能是VILI的重要致病机制[9～10]。MIP-2（IL-8）是中心粒细胞重要的趋化因子，能引起中心粒细胞向肺组织浸润。动物实验也表明，损伤性机械通气时JNK等信号通路被显著激活，使多种致炎因子的表达增多，而抑制JNK等信号通路能显著减轻VILI[11]。根据MAPK通路在VILI中的作用，有研究试图在动物水平用MAPK通路相应的抑制剂治疗VILI，目前已取得一定疗效。

1.2 NF-κB系统的激活与VILI

核转录因子NF-κB是一个多向性核转录调节因子，处于信号转导通路的下游，激活后可调节多种炎性细胞因子、趋化因子、粘附分子等的表达，在各种炎症反应中起着重要的调节作用。NF-κB可被多种因素激活，包括缺氧、出血、内毒素、各种细胞因子、生长因子等刺激因素都可激活NF-κB系统，另外，MAPK等多种信号转导通路活化后也能激活NF-κB系统。研究表明，NF-κB系统的激活在VILI的致病机制中起着非常重要的作用，能上调多种炎性细胞因子、趋化因子、粘附分子等的表达[12]。

细胞学的研究表明，肺上皮细胞受到机械牵拉时NF-κB显著激活，上调多种致炎因子的表达，而NF-κB抑制剂能显著下调张力刺激引起的致炎因子的表达，提示NF-κB可能在机械张力介导肺损伤中起着非常重要的作用[10，11]。VILI的动物实验也表明，过度的张力刺激能显著激活NF-κB系统，而抑制NF-κB的激活能显著减轻VILI。

VILI时NF-κB系统激活的具体机制还不十分清楚。NF-κB是处于信号转导通路下游的转录因子，可被多种因素激活。上述MAPK通路的激活后直接激活NF-κB系统，而MAPK激活后表达生成的TNF-α、IL-1β等致炎因子也能使NF-κB系统激活。除此之外，NF-κB基因的启动子序列中本身就包含了“切应激反应元件”，提示机械牵张等刺激可能会直接激活肺细胞内NF-κB系统[13]。总之，NF-κB系统激活后调节致炎因子的表达可能是VILI致病机制的中心环节之一。

1.3 肌球蛋白轻链激酶（MLCK）的激活与VILI

渗透性的肺水肿是VILI的主要病理改变，其主要原因为机械通气导致肺毛细血管内皮细胞受损。毛细血管内皮细胞是肺气血屏障的重要组成部分，大潮气量的机械通气除了可直接破坏肺毛细血管结构，更能使肺毛细血管内皮细胞内肌球蛋白轻链激酶（MLCK）激活，引起内皮细胞骨架重排，导致肺水肿。细胞骨架由肌动蛋白微丝、微管以及中间丝等构成，除了维持细胞的形态外，还可将外界的信号传导至细胞内。MLCK激活后能使细胞骨架发生重排，使细胞收缩变形。研究表明，当肺毛细血管内皮细胞受到机械牵张等刺激时，MLCK可被显著激活，引起内皮细胞骨架重排，引起内皮细胞收缩、变形，从而使致密的内皮细胞层出现间隙，毛细血管渗透性增大，从而引起肺水肿[14]。内皮细胞受到机械牵张刺激时MLCK激活的具体机制还不是十分清楚，有研究表明其激活可能与Ca2+内流有关[15]。动物实验表明，应用MLCK特异性的抑制剂，能显著减轻VILI所致的肺水肿，提示MLCK的激活可能在VILI的致病机制中起着重要作用[16]。

1.4 其他信号通路的激活

除上述信号转导通路外，VILI时其他一些信号转导途径也被激活。研究表明，肺组织细胞受到机械刺激时，CAMP依赖性的蛋白激酶A（PKA）、CGMP依赖性的蛋白激酶G以及磷脂酰肌醇-3激酶（PI-3K）途径都可被激活[6，7]。这些信号通路在VILI中的具体作用还需更进一步研究。

总之，牵张等机械刺激导致肺细胞信号转导通路的激活在VILI的致病机制中起着非常重要的作用。但是，信号转导通路机制复杂，种类繁多，各种信号转导通路之间互相联系，相互作用，构成一个复杂的网络。因此，信号转导通路的激活在VILI中的具体作用还需更进一步研究。

2 细胞膜表面机械感受器与信号转导通路的激活

VILI时牵张、剪切力等机械刺激怎样激活细胞内信号转导通路一直是人们关注的问题，其机制还不十分清楚。研究发现，机体细胞的细胞膜表面存在对机械刺激敏感的受体，即机械感受器（Mechanosensors），在受到各种机械刺激时，机械感受器被激活并介导细胞内各种信号转导通路的激活。因此，研究者认为，过度的机械刺激作用于肺细胞膜表面机械感受器，通过机械感受器的介导激活各种信号转导通路，导致各种致炎因子、炎症介质的表达上调，引起白细胞浸润，是VILI的重要致病机制[6-8]。目前可能和VILI相关的肺细胞膜表面的机械感受器主要包括如下几种：

2.1 整合素受体

整合素（integrin）是一类重要的细胞表面受体，它的胞外区和胞内区分别与细胞外基质（ECM）和细胞骨架相连，因此在细胞内外信号转导中起重要作用。整合素是由α和β两个亚单位组成的异二聚体，α和β均有长的胞外区、跨膜区和短的胞内区组成。目前已发现9种β亚基、16种α亚基及它们通过非共价连接形成的24组成员的整合素家族。其大部分配体是ECM成分， 个别的还能与一些细胞表面分子（如ICAM-1等）结合。

整合素介导的信号转导通路的基本过程如下：细胞外刺激引起整合素丛集、交联，导致多种细胞骨架蛋白，如肌动蛋白（actin）、α-辅肌动蛋白（α-actinin）、裸蛋白（talin） 等在膜内侧聚集形成粘着斑（FAP）。粘着斑内还含有多种重要的信号转导分子，其中最重要的就是焦点粘附激酶（FAK）。FAK是一个胞浆酪氨酸激酶，多个FAK分子聚集在粘着斑内便可相互磷酸化而激活，FAK在整合素介导的信号转导途径中起着关键作用。FAK激活后可激活多种信号转导通路，目前研究较清楚的就是Ras/MAPK途径。FAK激活MAPK的信号传导途径有两方面：一方面是FAK激活后，通过Grb2/SOS，进入Ras途径而激活MAP；另一方面是FAK/Src复合，通过磷酸化Cas和Paxillin，后二者再通过Crk连接到C3G而进入Ras途径，从而激活MAPK。除了MAPK途径外，FAK还可激活磷脂酰肌醇-3激酶（PI-3K）途径以及参与Ca2+信号传导途径等。FAK另一个重要功能就是激活某些骨架蛋白，从而使细胞骨架发生重排，引起细胞形态、粘附性和迁移性的改变。

研究表明，整合素介导的信号转导通路的激活是机体细胞对牵张等机械刺激作出反应的重要形式之一[17，18]。研究表明，牵张刺激血管平滑肌细胞，整合素受体活化后使FAK激活，一方面使细胞骨架发生重排以适应机械牵拉刺激，另一方面激活多种信号转导通路（如MAPK），调节多种基因的表达，而整合素特异性抗体则可阻断这些反应[19]。同样，Yano Y等报道张力刺激可使血管内皮细胞整和素受体活化，并进而激活MAPK等多种信号通路；M. Suzuki等发现牵拉刺激人脐静脉内皮细胞能使整合素的表达显著增多；在心肌纤维母细胞，牵拉引起ERK和JNK通路的激活具有整合素依赖性；而在离体的冠状动脉，切变力引起的蛋白激酶的激活可以被整合素抑制剂阻断[20～23]。我们研究表明大潮气量机械通气时肺整合素αvβ6的表达显著高于正常，而给予αv家族整合素拮抗剂（S247）显著降低其表达。大潮气量机械通气时肺组织的p38和p-p38表达较之未机械通气肺组织显著增高，而给予S247显著降低p-p38表达，对p38的表达无影响，结果表明整合素αvβ6参与了p38MAPK通路的激活。大潮气量通气肺组织中整合素αvβ6高表达，大量中性粒细胞聚集和炎症介质的产生（如TNF-α和MIP-2），肺泡结构破坏，肺泡腔渗出明显，即急性肺损伤发生。阻断αvβ6之后，上述改变则显著减轻[24～25]。上述研究都表明，细胞膜上的整和素受体对机械刺激非常敏感，并能将细胞外的机械刺激转化为细胞内信号转导通路（特别是MAPK通路）的激活。因此，Uhlig S等研究者认为，机械刺激作用于细胞膜整合素受体，并进而激活整合素介导的多种信号转导通路，可能是VILI的最重要的致病机制之一[6～8]。

2.2 生长因子受体（GFR）

GFR是一类重要的细胞膜表面受体，其自身具有酪氨酸激酶活性，因此也称为受体酪氨酸激酶（RTK），在细胞的生长、增殖、分化等过程中起重要的调节作用。GFR的配体为各种生长因子，如血小板衍生生长因子（PDGF）、血管内皮生长因子（VEGF）、表皮生长因子（EGF）等。GFR和各种生长因子结合后发生自身磷酸化，并通过中介分子激活多种信号转导通路。GFR介导的信号转导通路主要包括MAPK信号转导通路，包括ERK、JNK/SAPKII和p38-MAPK均可被激活，这是最经典的跨膜信号转导通路。另外，PKA、PKC以及IP3等通路也可被激活。GFR和整合素受体之间存在着密切的联系，并且在信号转导通路上存在多层次的交叉，共同调节多个信号转导通路，两者的信号整合在细胞的存活、增殖和运动等事件中扮演了重要角色。

多种生长因子受体对机械刺激敏感。Li CH等[19，26]的研究表明，牵张等机械刺激可激活血管平滑肌细胞PDGF受体，并进而激活MAPK信号转导通路，而PDGF受体的特异性抗体能阻断机械刺激引起的MAPK通路的激活，这提示PDGF受体对机械刺激敏感，能感受机械刺激并介导细胞内信号转导通路的激活。在胎儿肺细胞，研究也表明PDGF受体参与了牵拉所致的肺细胞增生[27]。除了PDGF受体外，另外一些生长因子受体也对机械刺激敏感。研究表明，牵张等机械刺激还可使血管内皮细胞血管内皮生长因子（VEGF）受体磷酸化并导致多个信号转导通路激活[28]。Correa-Meyer E等[29]的研究表明，牵张刺激肺上皮细胞激活的MAPK通路和EGF受体的活化有关，阻断EGFR能显著抑制MAPK通路的激活，提示EGF受体也能感受机械刺激并介导细胞内信号通路的激活。Tschumperlin DJ等[30]的研究则表明，机械牵张肺上皮细胞能显著激活EGF受体，并介导MAPK通路的激活，另外牵张等机械刺激还能使EGF受体的配体EGF表达增多，增多的EGF又可进一步激活EGF受体，并激活MAPK通路，形成正反馈。上述研究提示牵张等机械刺激能同时上调生长因子的表达。研究证明，在肺成纤维母细胞，牵拉可刺激细胞多种生长因子表达增多，而在小儿肺细胞，牵拉可刺激肺细胞PDGF的表达[7]。另外，在PDGF基因的顺式作用元件中，对机械刺激敏感的“切变力反应元件”已被发现[31]，这些研究提示，除了生长因子受体外，其配体即各种生长因子可能也参与了机械刺激导致的细胞内信号转导通路的激活。正因为生长因子受体能感受机械刺激并介导细胞内信号转导通路，因此，机械刺激时生长因子受体所介导的信号转导通路的激活在VILI中可能起着非常重要的作用。

2.3 离子通道

细胞膜表面存在对机械刺激敏感的离子通道。机械刺激作用于细胞的表面，通过激活某些牵拉敏感性离子通道（Strech-Activated Ion Channels），可以改变细胞膜对某些离子的通透性[32]。这样，通过离子通透性的改变可将外界的机械刺激转化为电或化学信号。研究表明，细胞膜表面钾通道、电压门控钠通道都对牵张等机械刺激敏感[33]。牵张刺激胎儿肺细胞，可致细胞内蛋白激酶C（PKC）激活，而钆（非选择性阳离子通道组织剂）能显著抑制PKC的激活，提示肺细胞膜表面某些阳离子通道能感受外界的机械刺激并介导细胞内信号通路的激活[34]。在人肺纤维母细胞，牵张刺激使环氧酶-2（COX-2）的表达显著增多，而钆能显著抑制COX-2的表达。在大鼠高压通气所致肺损伤模型，Parker[35]等的研究发现，钆能显著减轻高压通气所致的肺水肿，提示机械刺激敏感的离子通道可能参与了VILI的致病机制。因为机械刺激敏感性离子通道能感受机械刺激并能介导细胞内信号转导通路的激活，人们推测这些离子通道可能在VILI的致病机制中发挥着重要作用。目前，机械刺激敏感性离子通道在VILI中的具体作用还不十分清楚，其机制需要更进一步的研究。

2.4 G蛋白偶联受体

G蛋白偶联受体主要分为6种，分别为Gs、Gi、Go、Gq、Gt及小G蛋白，能介导不同的信号转导通路，分别发挥不同的生物学效应。研究表明某些G蛋白受体在受到机械刺激时被激活，并介导多种信号转导通路。Gudi[36]等研究发现血管内皮细胞受到切变力刺激时Gq被激活。在心脏纤维母细胞，牵拉可使Gi、Gq蛋白激活[37]。另外，有研究者用Gi蛋白的抑制剂百日咳毒素预处理血管平滑肌细胞，发现能显著抑制机械刺激导致的p38 MAPK的激活[38]。上述研究都表明，某些G蛋白偶联受体对机械刺激敏感，并能介导细胞内信号通路的激活。G蛋白偶联受体在受到机械刺激时如何介导信号转导通路还不十分清楚，其在VILI中的作用也需要进一步研究。

总之，机体细胞的细胞膜上存在多种机械感受器，它们能感受机械力的刺激并将其转化为细胞内的化学信号，即各种信号转导通路的激活。机械感受器在VILI中的具体作用机制还需要更进一步研究。

3 各类细胞在VILI中的作用

参与VILI致病机制的细胞包括肺上皮细胞、肺血管内皮细胞、巨噬细胞等，机械力作用于这些效应细胞，能激活细胞内信号转导通路，使各种致炎因子的表达增多。另外，各种致炎因子的表达增多使中性粒细胞向肺组织“募集”，中性粒细胞在VILI的致病机制中也发挥了重要作用。

3.1 肺上皮细胞

在VILI时，肺上皮细胞是各种机械力作用的重要的效应细胞，也是各种致炎因子的重要来源，能表达TNF-α、MIP-2（IL-8）等多种致炎因子。研究表明，肺上皮细胞受到机械牵拉时NF-κB显著激活，使多种致炎因子的表达显著上调[10，11]。用原位杂交和免疫组化的方法证明，损伤性通气能使肺泡上皮细胞TNF-α的表达显著增加[39]。Chess PR[40]等的研究表明，机械力作用于肺上皮细胞能显著激活p42/44 MAPK信号通路。Oudin S等[9，10]的研究表明，机械力刺激肺上皮细胞能显著激活p38、JNK等信号通路，使IL-8的表达显著增多，特异性阻断p38、JNK等信号通路能显著抑制IL-8的表达，提示VILI时肺上皮细胞炎性细胞因子的表达受p38、JNK等信号通路的调控。除了信号通路激活导致肺上皮细胞表达致炎因子外，过强的机械力还可直接损伤肺上皮细胞，导致致炎因子释放。

3.2 肺微血管内皮细胞

肺微血管内皮细胞也是VILI时各种机械力作用的重要的效应细胞。如上所述，机械力作用于微血管内皮细胞能使MLCK激活，使毛细血管渗透性增大导致肺水肿。另外，研究表明，机械牵张力作用于肺血管内皮细胞能显著增加明胶酶A的释放，明胶酶A能破坏细胞外基质，被认为在VILI的致病机制中发挥了重要作用[41]。Azuma N等[42]的研究证明，机械力作用于血管内皮细胞能显著激活p38MAPK通路，使多种致炎因子的表达显著增多。Du W等[43]的研究则发现，用牵张刺激血管内皮细胞能显著激活NF-κB系统，上调多种致炎因子的表达。上述研究提示，血管内皮细胞内和炎症相关的信号通路能被机械力刺激激活，血管内皮细胞可能在VILI炎症反应的致病机制中发挥重要作用。除此之外，急性炎症反应时，血管内皮细胞在中性粒细胞的贴壁、粘附、迁移等方面也发挥着重要的调节作用。因此，肺微血管内皮细胞在VILI的致病机制中也起着非常重要的作用。

3.3 肺泡巨噬细胞

肺泡巨噬细胞是肺内主要的居留性吞噬细胞，构成机体防御呼吸道病原的第一道防线。但是研究表明，肺泡巨噬细胞被激活后通过分泌各种炎性细胞因子、趋化因子、炎性介质等，在急性肺损伤的发生、发展及转归中发挥重要作用。近些年来，肺泡巨噬细胞在VILI中的作用逐渐受到重视。研究发现，肺泡巨噬细胞是许多细胞因子的重要来源，在VILI的致病机制中发挥着重要的作用[44]。动物实验证明，大鼠VILI时肺泡巨噬细胞被显著激活，提示肺泡巨噬细胞参与了VILI的致病机制[45]。细胞学研究发现，牵拉刺激巨噬细胞能显著激活NF-κB，表明VILI时巨噬细胞炎症因子的上调可能和NF-κB系统的激活有关[46]。另外，机械刺激还能使巨噬细胞明胶酶-B的表达显著上调，明胶酶-B能破坏细胞外基质，加重肺损伤[46]。有关肺泡巨噬细胞在VILI中的具体作用还不十分清楚，其具体机制还须更进一步研究。

3.4 中性粒细胞

VILI时各种机械力作用于肺细胞，使各种炎性细胞因子、趋化因子、炎性介质等的表达显著增多，将引起中性粒细胞向肺组织浸润。中性粒细胞能产生大量蛋白酶、各种炎性细胞因子、炎性介质等，进一步加重肺损伤。肺组织中中性粒细胞的浸润是VILI的重要致病机制和病理改变之一。大量研究表明，VILI时肺组织中中性粒细胞的数量显著增多，是最主要的炎性细胞[47]。另有一些研究发现，在中性粒细胞耗竭的大鼠，机械通气所致的肺损伤明显减轻，表明中性粒细胞在VILI的致病机制中发挥着重要作用[48]。因此，如何有效抑制中性粒细胞向肺组织浸润正成为国内外研究者努力的方向之一。

4 VILI的治疗

4.1 保护性通气

为了防止VILI的发生，近些年来机械通气的策略发生了很大的变化，主要包括以下几种。4.1.1 容许性高CO2血症

容许性高CO2血症即采用小潮气量、低气道压机械通气，容许一定范围内的高CO2血症，从而最大限度的降低机械通气所产生的牵张、剪切力等机械刺激。实践证明，PaCO2逐渐增高，只要pH值不低于7.20～7.25，对患者并没有明显的损害。2000年美国一项大规模前瞻性研究表明，对急性肺损伤和ARDS的患者行机械通气支持治疗，小潮气量通气（6 ml/kg）的患者死亡率显著低于传统潮气量通气（12 ml/kg）[49]。说明小潮气量通气对急性肺损伤的患者有一定的保护作用。

4.1.2 最佳PEEP

为了防止肺萎陷肺泡的容量损伤和避免肺泡反复开启、闭合产生不张伤，有人提出最佳呼吸末正压（Positive End-Expiratory Pressure，PEEP）使所有肺泡都处于开放状态。使PEEP维持在高于肺泡出现萎陷的气道压临界水平，使肺组织适度膨胀，避免过度扩张导致VILI。最佳PEEP的判断目前一般有三种方法，一是根据压力-容积曲线（P-V 曲线） 中吸气支的低拐点（Low Inflection Point，LIP）来选择PEEP，以使呼气末肺充分打开；二是根据压力-容积曲线（P-V 曲线） 中呼气支的低拐点（Low Inflection Point，LIP）来选择PEEP；三是根据患者氧和情况来判断最佳PEEP。

4.1.3 液体通气

液体通气（Liquid ventilation，LV）指将含有全氟碳（PFC）的液体注入肺内作为溶剂来进行机械通气。目前常用的部分液体通气（PLV）即注入液体量相当于功能残气量。PFC是一种对呼吸性气体具有高度可溶性，低表面张力的液体，注入后不会损害肺组织，也不会被吸收，因而对血流动力学和其他器官无影响。PLV可显著提高O2的摄取和CO2的排除，增加肺的顺应性。

4.1.4 其他

尚有其他一些辅助通气策略。如俯卧位通气：ARDS患者在常规机械通气氧合改善不理想时，从仰卧位转为俯卧位通气可显著改善氧合；气管内吹气（TGI）：在气管插管旁置入通气管道，尖端距隆突1 cm，以6 L/min吹气流量以间歇（吸气或呼气）或连续气流送O2，可减少死腔通气（VD），促进CO2排出；高频通气（HFV）：选择高频喷射通气（H F J V）、高频正压通气（HFPPV）和高频振荡通气（HFOV），可在一定范围纠正肺泡萎陷，改善气体交换，但尚缺乏多中心的前瞻性随机临床研究。

4.2 VILI生物伤的治疗

4.2.1 VILI的生物伤治疗现状

生物伤机制的提出，为VILI的治疗提供了新的思路。针对VILI时信号转导通路的激活，研究者应用JNK和NF-κB的特异或非特异性的抑制剂治疗大鼠VILI，发现能显著减轻炎症反应的水平和肺损伤程度[50～51]。Parker JC等应用MLCK特异性的抑制剂，能显著减轻大鼠VILI所致的肺水肿[16]。

细胞因子MIP-2（IL-8）、TNF-α、IL-1β等在VILI的发生、发展中也起到非常重要的作用。针对这些细胞因子的特异性抗体被发现能显著减轻大鼠VILI的炎症反应水平，抑制中心粒细胞的浸润[6]。另外，随着基因工程技术的发展，基因治疗在动物水平也取得一定疗效。

目前，VILI的生物伤治疗大多数还处于动物实验的水平，距临床应用尚有一定的距离。4.2.2 抗炎治疗的新靶点—PPAR-g

过氧化物酶体增殖物激活受体-g（PPAR-g）属于核激素受体超家族，是一类依赖配体激活的转录因子，具有抗炎效应。我们研究发现，在静脉注射LPS建立大鼠急性肺损伤模型中，PPAR-g的表达进行性减少，而肺损伤进行性加重。应用PPAR-g激动剂之后，中性粒细胞在肺的聚集减少，肺MPO活性降低，NF-kB激活被抑制，肺MDA、NO、iNOS和过氧亚硝酸盐的生成减少。上述结果表明PPAR-g通过抗炎、抗脂质过氧化和抗硝基化等作用实现肺保护作用[52]。VILI和脂多糖导致的肺损伤在肺部炎症方面有相似之处

4.2.3 促炎症消退策略—肺部炎症治疗的新方向

如前所述，针对炎症信号传导通路或促炎细胞因子的抑制剂治疗生物伤效果不佳，而且一味地抗炎不利于机体的修复。我们将促炎症消退策略应用于ALI防治，发现促炎症消退重要介质脂氧素可显著减轻ALI，将ALI治疗由“单纯地抗炎”转为“抗炎和促炎症消退相结合”，为临床提供了新思路[53]。该报道受到国内外同行的高度重视，麻醉权威杂志Anesthesia & Analgesia副编辑Vance G. Nielsen教授撰写述评指出：“该研究在寻求急性肺损伤治疗策略中跨出了重要和令人激动的第一步，并对急性肺损伤的研究具有重要的推动意义。研究者所应用的合理科学的研究方法应当作为进行此类临床前和临床研究的模版”[54]。

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邓小明，男，1963年1月生于江西吉安。教授，主任医生，博士生导师。现任第二军医大学第一附属医院（长海医院）麻醉学教研室、麻醉科主任，兼任全国高等医学教育学会麻醉学教育研究会副理事长、全军麻醉与复苏专业委员会副主任委员、《国际麻醉学与复苏杂志》副主编、《中国外科年鉴》（麻醉学专业）主编、国家卫生部卫生专业技术资格考试专家委员会委员、中华医学会麻醉学分会委员以及《临床麻醉学杂志》、《麻醉与镇痛》（中文版）和《麻醉与监护论坛》等编委。

擅长危重患者的麻醉与围手术期处理。先后以第一申请人获得国家自然科学基金、总后军队医药卫生科研基金、上海市自然科学基金、上海市曙光计划等10余项，获得军队医疗成果二等奖两项。

主编或主译《米勒麻醉学》（第6、7版）、《危重病医学》（全国高等医药院校教材·供麻醉学专业用，2000/2005/2010版）、《危重病医学》（卫生部麻醉科住院医生培训教材）、《麻醉学新进展》、《2007麻醉学新进展》、《2009麻醉学新进展》、《实用老年麻醉学》、《术后疼痛管理：循证医学实践指南》、《围手术期心血管药物的应用》、《常用实验动物的麻醉》等16部，第一作者或通迅作者公开发表各类论文约300篇，其中近三年SCI收录15篇，平均＞3.0。

电子邮箱：dengphd@hotmail.com

姚尚龙，男，54岁，医学博士，教授、博士生导师。现任华中科技大学协和医院副院长，麻醉学教研室主任，2002年享受国务院特殊津贴。

主要从事麻醉机理、ARDS重症治疗、心肺脑复苏和体外循环损伤机理研究工作。先后承担国家自然基金重点项目一项，国家自然基金面上项目三项和十余项部省级课题，获中华医学会科技进步三等奖、卫生部优秀教材二等奖、教育部提名科技进步二等奖和湖北省科技进步一、二、三等奖各一项。

现担任中华医学会麻醉学分会常委、中国医师学会麻醉学分会副会长、继任会长、湖北省麻醉学会主委、武汉市疼痛学会主任委员、武汉市麻醉学会副主任委员等职务。发表论文300余篇，近20篇被SCI收录。主编和参编专著三十余部。

电子邮箱：yao_shanglong@yahoo.com.cn

王天龙，医学博士，主任医师、教授、博士研究生导师。现任首都医科大学宣武医院麻醉科主任。

1989年毕业于北京大学医学部医疗专业；2000年获得北京大学医学博士学位；2001年至2002年，赴加拿大蒙特利尔大学接受博士后训练。

主要研究方向为：(1) 围术期脆弱脑功能保护；（2）老年患者麻醉相关的基础与临床研究，（3）麻醉模拟教学软件构建与麻醉模拟教学体系建立。

至今，已在国内外核心医学杂志发表研究论文八十余篇，主编、参编三十余部医学专著，现担任《中华麻醉学大查房（电子版）》杂志总编辑；《中华麻醉学杂志》，《国际麻醉学与复苏杂志》等杂志编委。现为中华医学会麻醉学分会全国委员，美国日间手术麻醉协会（SAMBA）委员，北京医学会麻醉学分会常委兼秘书等，擅长神经外科麻醉与老年麻醉。

E-mail: wtl5595@hotmail.com