Caveolin-1与胶质瘤研究进展

李 新，姚长义

（1.中国医科大学研究生院，辽宁沈阳 110001；2.中国医科大学，辽宁沈阳 110001）

Caveolin-1与胶质瘤研究进展

李 新1，姚长义2*

（1.中国医科大学研究生院，辽宁沈阳 110001；2.中国医科大学，辽宁沈阳 110001）

质膜微囊（caveolae）是细胞质膜表面特异性的内陷囊状结构，广泛的存在于各种类型的细胞中，形状呈烧瓶状。它参与许多细胞生命活动。caveolin-1是caveolae的标志性蛋白，近年来的研究发现caveolin-1与肿瘤细胞、侵袭、转移以及信号传导、多药耐药（multidrug-resistance,MDR）等有关。本文就caveolin-1在胶质瘤中的表达及作用研究作一综述。

质膜微囊；Caveolae-1；血管内皮细胞；胶质瘤

*通讯作者

胶质瘤是颅内最常见的肿瘤，在所有颅内肿瘤中约占40%，预后较差，平均存活期仅为9～12个月。目前胶质瘤的临床治疗主要以手术及放化疗为主。在胶质瘤化疗过程中，由于胶质瘤毛细血管形成的血肿瘤屏障(blood-tumor-barrier,BTB)能显著限制治疗药物向脑肿瘤组织内的转运[1-2]，因此，如何选择性转运化疗药物到胶质瘤组织内一直是中枢神经系统疾病治疗中的一个难题。为了开发临床新型高选择性开放血肿瘤屏障药物，必须进一步深入研究血肿瘤屏障的物质基础，寻找高特异性的能选择性开放血肿瘤屏障的靶点。近年来研究表明，质膜微囊（caveolae）被认为与细胞的吞饮作用及物质的跨膜转运等功能密切相关[3-5]。caveolin-1作为质膜微囊的结构蛋白和最好的生物标志物，其与肿瘤细胞、侵袭、转移以及信号传导、多药耐药（multidrug resistance,MDR）等有关[6]。

1 Caveolin-1的生物学特性

质膜微囊（caveolae）是细胞质膜表面特异性的内陷囊状结构，广泛存在于各种类型的细胞中，呈烧瓶形状。也存在其他形式，如形成分离的囊泡或管状的囊泡通道。它参与许多细胞生命活动。caveolae富含鞘脂和胆固醇，此区域与细胞间黏着结合（adherens junction）和紧密连接（tight junction）密切相关，质膜微囊被认为与细胞的吞饮作用及物质的跨膜转运等功能密切相关[3-5]。目前已确定的caveolins家族成员有：caveolin-1α、caveolin-1β、caveolin-2α、caveolin-2β、caveolin-2γ、caveolin-3[7]。 caveolin-1 是 caveolae 的标志性蛋白，分子质量为21～24 kDa，修饰于caveolae的内表面。caveolin-1是质膜微囊的结构蛋白和最好的生物标志物，介导caveolae的形成，参加胆固醇运输、细胞内胆固醇调节和物质转运功能，调节内皮组织的通透性，特别是参加细胞内外信号传递、组装和调节，并在细胞增殖、分化、迁移、凋亡和血管生成等方面发挥重要作用[8]。

2 Caveolin-1与恶性肿瘤的关系

caveolin-1参与了细胞增殖、分化、迁移、凋亡及血管生成的信号通路的控制，近年来的研究发现caveolin-1与肿瘤细胞、侵袭、转移以及信号传导、多药耐药（multidrug resistance,MDR）等有关，在某些肿瘤组织中呈高表达。众多研究表明caveolin-1是一种直接参与细胞生长和增殖的负调控基因，通过抑制Src酪氨酸激酶的磷酸化而阻止细胞周期于G1期，从而抑制细胞的增殖、分裂。目前研究表明，caveolin-1主要通过以下3种机制参与肿瘤抑制失活：①酪氨酸磷酸化；②丝氨酸磷酸化；③点突变显性负向[9]。国外学者通过比较蛋白质组学的研究发现肺癌周围的微血管内皮细胞高度表达某些特异性蛋白，而这些蛋白大多参与内陷微区的构成[6]。血管生成是肿瘤生长、侵袭和转移过程中极其重要的促进因素。caveolin-1的存在还与基质金属蛋白酶（MMPs）和血管内皮细胞生长因子（VEGF）的表达呈负相关。Labrecque用牛主动脉内皮细胞与GST caveolin-1共孵育，抑制了flk-1的VEGF诱导活化，说明caveolin-1在VEGF依赖性信号级联反应和血管生成中起主要抑制作用[9]，因此对肿瘤细胞的侵袭和转移起抑制作用。这些研究结果进一步验证了组织微环境改变可以引起周围血管内皮细胞表型改变这一假设。现有的研究证实质膜微囊是细胞信号转导和加工中心，在基础状态或膜表面特异性受体被激活的状态下，与信号转导有关的受体、激酶、离子通道等在质膜微囊区域高度富集[3-5]。

3 Caveolin-1与胶质瘤

目前国内外关于胶质瘤细胞中caveolin-1的表达与作用的研究还比较少。作为caveolin形成所必须的蛋白质，Cameron等发现原代培养的新生大鼠皮质的胶质细胞中存在caveolin-1，其数目与caveolin蛋白的表达水平一致，同时，通过免疫金标记的caveolin-1抗体出现在谷氨酸受体富集的血肿瘤屏障上，很可能胶质细胞的caveolin是特异的富含胆固醇和鞘磷脂的动态结构[10]。Yang G等[11]发现caveolin-1在胶质瘤的表达中明显增加，特别是三、四级伴有血管侵袭水肿严重的胶质瘤，并且与预后相关，他们认为caveolin-1在胶质瘤的侵袭中发挥着重要作用。Galbiati F等[12]检测胶质瘤中caveolin-1 mRNA和蛋白的表达，结果都增高，把caveolin-1的基因导入部分浸润或caveolin-1阴性的大鼠血管内皮细胞中，浸润程度至少提高2倍。他们的实验结果进一步表明在大鼠血管内皮细胞中caveolin-1的表达增加提高了胶质瘤的侵袭和转移能力。Carrion M等[13]发现在各级胶质瘤细胞中的表达有显著的差异。Miotti S等[14]研究发现钙黏附蛋白接到的细胞间黏附能够保持细胞间的接触以及减低胶质瘤的转移，此外，还通过抑制Scr相关信号传导途径间接加强细胞间连接，抑制胶质瘤转移。Yang G等[11]进一步发现在胶质瘤细胞中，caveolin-1促进了肿瘤微血管生成，这些结果表明caveolin-1的表达不仅与肿瘤大小、分级、侵袭程度有关，其在胶质瘤的进展、侵袭转移、血管生成中也起到重要作用。通过对caveolin-1的调控，可以调整血肿瘤屏障的通透性。而近年来的研究表明，通过对原代培养后的脑血管内皮细胞以大鼠C6胶质瘤细胞条件培养液(TCM)进行培养后，促进了脑血管内皮细胞caveolin-1的表达，从而增加血管内皮细胞通透性[15]。以上研究表明，通过对caveolin-1的表达的调控，可以选择性的开放血肿瘤屏障，对胶质瘤化疗药物的选择与应用起到重要的指导作用，同时对患者预后的评估也起到重要的指导作用。

4 展望

脑胶质瘤周围血管内皮转运功能的相关研究在神经科学界才刚刚起步，一些在胶质瘤新生血管内皮细胞上异常表达，而在正常的脑血管内皮细胞上不表达或者很少表达的与转运功能相关的膜蛋白可能会成为比较理想的选择性开放血肿瘤屏障的靶点。因此进一步明确组织微环境改变，有很大的理论指导和实际应用价值，不仅可以进一步阐释脑血管内皮细胞表达血脑屏障特性的分子机制，还可为选择性开放血脑屏障的研究提供更多的思路。

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1674-4721（2010）06（b）-023－02

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