血管内膜增生的机制研究进展

魏立春,邢壮杰,赵 晖,郝国强

(大连大学附属中山医院,辽宁大连 116001)

血管内膜增生的机制研究进展

魏立春,邢壮杰,赵 晖,郝国强

(大连大学附属中山医院,辽宁大连 116001)

血管内膜增生是动脉粥样硬化和血管成形术后再狭窄等心血管疾病共同的生理特征,与血管重塑关系密切,防止内膜增生及术后再狭窄一直是国内外研究的重要课题。为从不同水平研究血管内膜增生发病的机制,给临床针对病因治疗提供依据,本文将从内皮损伤与功能障碍、脂质沉积、炎症反应、血管平滑肌细胞向内膜迁移、增殖及合成大量细胞外基质、基因改变等多种机制的研究方向,总结近些年来的研究成果,同时指出未来将在基因水平 (如 IGF-1 mRNA)、细胞生物学水平 (如 VS MC)及分子生物学水平 (如内皮抑素、CRP)等各种研究方面有望成为新的研究突破点。

内膜增生;动脉硬化;管腔狭窄;机制

血管内膜增生 (Int ima hyperplasia,IH)与血管重塑性疾病 (vascular remodeling diseases)关系密切,血管重塑性疾病指因内皮损伤、血管平滑肌细胞 (vascular smooth muscle cell,VS MC)增生、细胞外基质 (extra cellular matrix,ECM)沉积等所致的血管壁增厚和管腔狭窄性心血管疾病,包括动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)、血管成形术 (percutaneous transluminal angioplasty,PTA)后再狭窄、高血压等,随着病程的进展会不同程度地影响靶器官的功能。血管内膜增生发病机制非常复杂,至今尚未十分清楚,这一直是国内外血管外科医生急需解决的一大难题。新生内膜增生和血管重塑被认为是血管硬化狭窄及管腔内治疗失败的根本原因[1]。目前认为,其机制主要包括以下几种:

1 内皮细胞损伤的作用

1.1 内皮细胞的活化、形态学损伤及功能障碍

内皮是所有心血管危险因素共同的靶点,在可见AS斑块出现前很长时间,血管内皮功能损伤就早已形成。Esper等[2]报道,内皮细胞能够产生大量具有双向功能的分子,能够使促进和抑制效应达到平衡。当内皮细胞失去维持这一细微平衡的能力时,脂质和白细胞 (主要是单核细胞和 T淋巴细胞)就会侵入到内皮,从而引起炎性反应和脂纹的形成。内皮剥脱是球囊成形术和 /或支架植入术的原发损伤,它与其它形式的内皮损伤共同引起患者的动脉病变,血管壁损伤越严重会导致再内皮化的更加延迟[3]。

1.2 内皮细胞特异性细胞表面蛋白 Tie21

最新研究发现[4],内皮细胞特异性的细胞表面蛋白 Tie21在内皮细胞过表达时,可通过p38依赖的机制上调血管细胞黏附分子 21,E2selectin和细胞间黏附分子,同时可促进单核细胞黏附到内皮细胞上,引发炎性反应,激活血管细胞,最终导致新生内膜的增生。

1.3 内皮抑素对内皮细胞的抑制作用

正常的血管内皮完整性是防止内膜增生的最重要基础。内皮抑素 (endostatin ES)是目前作用最强、实验效果最好的肿瘤血管生成抑制剂,它能抑制内皮细胞和新生血管生长,对心血管疾病具有重要的临床意义[5]。它能特异性抑制血管内皮细胞在 b-FGF诱导下的增殖,抑制内皮细胞的迁移,诱导内皮细胞凋亡,抑制损伤血管的再内皮化,可能参与了内膜增生及管腔再狭窄的形成[6]。

2 血管平滑肌细胞在血管内膜增生中作用

血管损伤激活的内皮细胞释放内皮素 -1,促进平滑肌细胞的有丝分裂。平滑肌细胞以自分泌和旁分泌的形式释放生长因子,如成纤维细胞生长因子 (FGF)、血管紧张素Ⅱ(ATⅡ)、5-羟色胺 (5-HT)、血小板衍生生长因子(PDGF)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、胰岛素样生长因子 -1(IGF-1)等,加速周围平滑肌细胞的增殖。最近有研究报道表明[7],在血管损伤后,VS MC大量增殖、迁移及新生内膜明显增厚的同时,伴有 IGF-1mRNA的高表达。IGF-1在 VS MC增殖调控中起重要作用:活体或离体中的 IGF-1都可刺激 VS MC的 DNA合成和细胞数增加,并呈剂量依赖性。

在正常情况下,平滑肌细胞被细胞外基质紧紧包裹,基质不仅是支撑血管壁的结构组分之一,还能调控细胞表型和后续的迁移增殖。在 25种金属蛋白酶 (MMP)和其他蛋白酶的协同作用下,可以降解所有的基质成分。它们之中的MMP-2和MMP-9对胶原和蛋白多糖有活性作用,可以显著提高损伤诱导的新生内膜的增生。最近研究报道[8],内膜MMP-9表达与早期增殖的细胞向内膜迁移形成新生内膜有关,而MMP-2表达与晚期内膜形成及内膜重塑有关。细胞外基质的降解和重建是细胞表型调控和内膜增生的前提条件。

3 脂质沉积的作用

3.1 动脉壁中氧化性低密度脂蛋白的损伤作用

氧化型低密度脂蛋白 (Oxidized Low Density Lipoprotein OxLDL)是低密度脂蛋白(LDL)的氧化产物,大量的流行病学和实验研究发现,AS的发生和发展与 LDL受到氧化修饰有重要关联,且已确认动脉壁中 Ox-LDL的存在是造成动脉壁持续性损伤最重要的因素之一。临床上已经公认调脂治疗对 AS有较好的疗效。

3.2 脂质和脂肪酸的沉积作用

有学者提出,脂质和脂肪酸的沉积是内皮细胞功能障碍和AS形成过程中重要的病理机制。Piro等[9]研究发现,高水平的游离脂肪酸可通过Akt的抑制作用来诱导人脐静脉内皮细胞凋亡。这一机制可能是通过刺激凋亡来损伤和影响细胞的生存,从而影响心血管系统疾病的发生发展。在脂质代谢方面,Mount等[10]提出,AMP活化的蛋白激酶 (AMPK)是内皮细胞脂质代谢关键的调节因子,AMPK的活化是通过乙酰辅酶 A羧化酶磷酸化来抑制脂肪酸氧化的。而缓激肽能够通过钙调节蛋白依赖性激酶 (CaMKK)依赖的 AMPK活化的方式抑制脂肪酸的氧化反应。Schiopu等[11]提出,人类针对Ox2LDL特异表位的 IgG1能够介导快速而重要的 AS斑块的消退。同时,这一人类重组抗体可能代表一种消退或稳定 AS斑块的较为理想的方法。

4 炎症反应的刺激作用

近年来不少研究发现,AS的病理表现具有炎症病理的基本表现形式:变质、渗出和增生,其形成过程中也会出现类似类风湿性关节炎、慢性胰腺炎和肝硬化等慢性炎症性疾病的细胞间相互作用。

4.1 AS是由多因素引发的炎症性疾病

研究表明[12],AS斑块中含有包括单核细胞、巨噬细胞、氧化修饰低密度脂蛋白负载的巨噬细胞(即泡沫细胞)和 T淋巴细胞等炎性反应细胞的浸润。

高血压、高血糖、OX-LDL、吸烟、感染等各种危险因素导致内皮细胞损伤,使脂质迁移到大动脉内膜下,诱导细胞表面黏附分子如细胞间黏附分子 (I CAM-1)、血管细胞黏附分子(VCAM-1)及 P-选择素表达。这些细胞黏附分子的表达及趋化因子的释放可吸引血循环中单核细胞迁移进入血管壁。单核细胞衍生的巨噬细胞及 T细胞释放许多炎性因子,如白细胞介素 -1( IL-1)、 IL-6、 IL-24、肿瘤坏死因子 -α(TNF-α)等。

4.2 病毒感染与血管再狭窄

Ibrahim等[13]通过使用 PCR技术证实,再狭窄的自体移植静脉粥样斑块中 I型单纯疱疹病毒 (Herpes s implex virus-1,HSV-1)、EB病毒 (Epstein-Barr Virus,EBV)、巨细胞病毒(CytoMegalo Virus,CMV)检出率明显高于自身正常血管,差异有显著统计学意义;据此,他们推测移植血管感染 HSV-1等病毒可能是移植血管发生再狭窄的一个潜在危险因素。

4.3 C反应蛋白与动脉硬化

C反应蛋白 (CRP)被认为是机体在炎症、感染和组织损伤后而产生的一种急性期反应蛋白。CRP增高意味着机体内存在着一定程度的炎症反应。90年代后期,由哈佛大学 Ridker的研究小组发现 CRP的增高可强烈预测未来冠状动脉事件。CRP的血浆水平有助于区分高危心血管事件,被预为未来心血管事件有力的炎症标记物。近年来,有关 CRP与动脉硬化发生的相关性研究越来越多,有大量证据表明 CRP特别是超敏 C反应蛋白 (Hs-CRP)在血管损伤过程中起着直接作用。

4.4 趋化因子及其受体的调节机制

趋化因子是一类分泌型的小分子肝素结合蛋白,能趋化白细胞做定向移动,到达免疫应答局部,参与免疫调节和免疫病理反应。趋化因子通过细胞膜上的特异性受体发挥其生物学功能。趋化因子受体属于 G蛋白偶联型受体,根据结合配体不同可分为 4类:C族受体 (XCR1)、CC族受体 (CCR)、CXC族受体 (CXCR)、CX3C族受体 (CX3CR)。在 AS发生过程中,趋化因子及其受体可能作为外周血细胞和动脉壁细胞之间的媒介,调节白细胞的浸润、黏附、逸出和活化,并调节斑块细胞的基因表达、增殖和(或 )凋亡 。

正常的血管壁中不存在 CCL2,而在 AS损伤部位则有 CCL2产生。CCL2主要存在于 AS损伤部位脂质核心周缘富含巨噬细胞、内皮细胞和 S MC的区域。遗传学证据显示[14],CCL2在AS形成过程中起重要作用。人 CCL2基因调控区 22518G单核苷酸多态性 (Single Nucleo-tide Polymorphis ms,SNP)可使该基因启动子活性增高,提高循环血液中 CCL2水平,并使心肌梗死的患病风险增加。人 CCR2位于泡沫细胞表面,该基因表达缺失可降低 AS损伤的发生率。研究表明[14,15],CCL2以 CCR2依赖方式诱导单核细胞在 AS损伤部位募集。CCR2在单核细胞向 AS斑块募集过程中发挥重要作用。最新研究发现[16-17],CCL2可同其他趋化因子发生协同效应,共同促进单核细胞在炎症损伤部位聚集。

5 基因水平

血管内膜增生与多种生长因子、细胞因子、血管活性因子参与的内膜下VS MC增殖移行有密切关系,而这些因子主要是由相关基因控制的。近几年,有关癌基因和抑癌基因同组织增生性疾病的研究层出不穷,从而为 AS的有效防治提出了全新的研究思路。有研究显示[18-19],原癌基因 N33的激活和 IL-24基因的含量低下在瘢痕疙瘩中表达明显增强。McGeer PL等[20]采用 RT-PCR法对人 AS斑块的分子生物学研究发现,粥样硬化部位血管的环氧化酶 2mRNA表达是正常血管对照的 4.8倍。最新研究报道[21]〗,MMP-2mRNA、MMP-9mRNA在自体移植静脉术后早期内膜增生组织的表达增高,活性增强。在此领域的研究目前已取得了一定的进展,但多数还停留于基础实验阶段。

6 小结及展望

综上所述,尽管关于血管内膜增生机制的研究很多,如内皮细胞损伤、血管平滑肌细胞的迁移和增殖、脂质沉积形成、炎症反应和自身免疫复合物形成等,但因其发病机制非常复杂,至今尚未能透彻的阐明。可以预料的是,关于内膜增生致管腔狭窄的机制研究,未来将在基因水平 (如 IGF-1 mRNA、原癌基因 N33、C-myc、C-fos)、细胞生物学水平 (如 VS MC、血管内皮祖细胞)及分子生物学水平 (如ATⅡ、内皮素及内皮抑素,CRP)等各种研究方向有望成为新的研究突破点。随着当今医学技术突飞猛进,关于动脉粥样硬化形成原因和机制的研究不断深入,相信在不久的将来其定会更加明了。

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Research Progress on M echan ism of Vascular Int ima Hyperplasia

WEILi-chun,X ING Zhuang-jie,ZHAO Hui,HAO Guo-qiang

(Department ofVascular Surgery,Zhongshan Affiliated Hospital,Dalian University,Dalian,116001,China)

Vascular endometrial hyperplasia is common physiological characteristic of Cardiovascular diseases,such as Arteriosclerosis and restenosis after angioplasty and so on.It has close relationship with vascular remodeling.Preventing int imal proliferation and postoperative restenosis has always been an important subject of researching at home and abroad.To research the mechanis m on vascular intima hyperplasia from different levels,and provide a basis for clinical aiming at etiological trea tment,this paper aims at summarizing research achievements in recent years from researching direction of variousmechanis m about endothelial injury and dysfunction,lipid deposition,inflammatory reaction,vascular s mooth muscle cell proliferation and migration to endometriosis,synthesis of extracellularmatrix,genetic changes etc.The paper also points out the future on the genetic level(such as IGF-1 mRNA),cell biology level(such asVS MC)and the level ofmolecular biology(such as Endostatin,CRP)and other various research aspects.These are expected to become the new research fields.

Endometrial Hyperplasia;Arteriosclerosis;Luminal Stenosis;Mechanis m

R575 < class="emphasis_bold">文献标识码:A文章编号:

1008-2395(2010)06-0092-04

2010-09-08

邢壮杰 (1967-),男,教授,Email:xzhj1218@163.com