复方缬沙坦对原发性高血压左室肥厚及舒张功能的影响

郑三晖,曾 哲,黄明通,刘少飞

治疗高血压的目的不仅在于降低血压本身,还应包括影响高血压患者的其他危险因素,以全面降低心血管疾病的发病率和病死率。左室肥厚是心脏性猝死、充血性心力衰竭、恶性心律失常最主要的独立危险因素之一,因此良好的降压药物不仅能持续平稳降低血压,还能减轻或逆转高血压左室肥厚,改善左室重构,以保护靶器官功能。本研究旨在通过动态血压监测和超声心动图技术研究复方缬沙坦对轻 -中度原发性高血压患者左室肥厚及舒张功能的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择 2006—2007年我院门诊及病房收治的轻-中度原发性高血压伴左室肥厚患者 102例,均符合 1999年世界卫生组织和国际高血压学会 (WHO/ISH)关于高血压防治指南的诊断标准及美国超声学会有关左室肥厚标准,排除各种继发性高血压、充血性心力衰竭、难治性低钾血症、低钠血症或高钙血症、症状性高尿酸血症、控制不良的高脂血症、糖尿病、严重肝肾功能障碍、有变态反应或药物过敏史、近半年内有心肌梗死和明显卒中史以及服安慰剂 2周血压降至正常者。有下列情况之一者,退出试验:(1)治疗期间加用其他任何降压药物;(2)发生变态反应或严重不良反应而影响生活工作;(3)自愿退出。

将患者随机分为两组:观察组 62例,其中男 33例,女29例;年龄 39～70岁,平均 (50.1±9.8)岁。对照组 40例,其中男 21例,女 19例;年龄 38～68岁,平均 (49.1±9.2)岁。两组患者的性别、年龄间有均衡性。

1.2 方法 入选患者均予安慰剂洗脱 2周。观察组患者口服复方缬沙坦 (福坦,陕西百鹿制药股份有限公司产品,国药准字 H20050429,每片含缬沙坦 80 mg、氢氯噻嗪 12.5 mg);对照组患者口服缬沙坦 (穗悦,北京赛科药业有限责任公司产品,国药准字 H20030638,每片含缬沙坦 80 mg)。起始剂量均为 1片/次,1次/d,用药 4周血压下降达到显效,或虽属有效但血压下降幅度大并接近显效标准者,维持原剂量至试验结束;用药 4周后血压下降未达以上标准者,从第 5周起剂量加倍,在整个观察期间不加用任何其他降压药物及可能影响血压的药物,两组总疗程均为 30周。

1.3 疗效判定标准[1]显效:舒张压下降≥10 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa),并达正常范围,或舒张压下降≥20 mm Hg;有效:舒张压下降 ＜10 mm Hg,并已达正常范围,或舒张压下降 10～19 mm Hg,或收缩压下降≥30 mm Hg;无效:未达到以上标准。

1.4 观察指标

1.4.1 血压监测 使用标准水银柱血压计,由专人测量,患者休息 30 min后,测坐位右上臂血压 3次,取其平均值。患者分别在治疗前 (安慰剂洗脱期结束时)及服药每周结束的每日上午 8:00～10:00测量血压。

1.4.2 超声心动图检测 由彩超室专职医师负责,探头频率2.5～4.5 MHz,服药前 (安慰剂洗脱期结束时)及治疗第 30周末采用美国生产的 ACUSON128XP/10c超声诊断仪进行检测。(1)舒张期室间隔厚度 (IVST)、舒张期左室后壁厚度(LVPWT)和左室舒张末期内径 (LVDd),采用 Devereux校正公式[2]计算左室心肌重量 (LVM),即 LVM(g)=0.8×1.04〔(IVST+LVPWT+LVDd3)-LVDd3〕 +0.6,并用体表面积(BSA)计算左室重量指数 (LVMI),LVMI(g/m2)=LVM/BSA。LVMI男性 ＞134 g/m2,女性 ＞110 g/m2为诊断左室肥厚的标准。(2)左室舒张功能:在经胸二维超声心动图基础上,应用脉冲多普勒模式,在心尖五腔心切面将取样容积置于左室流出道和左房室瓣前叶之间测量左室等容舒张时间(IVRT);在心尖四腔心切面将取样容积置于左房室瓣瓣尖左室侧,测量左房室瓣口舒张早期峰值速度 (E)、舒张晚期峰值速度 (A)及 E峰减速时间 (DT),并计算 E/A比值。以上指标测量均取 3个心动周期的平均值。

1.5 统计学方法 采用 SPSS 11.5软件包进行统计检验。计量资料用 (x±s)表示,治疗前后自身对照采用配对资料 t检验,组间均数比较采用 t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前后血压、心率的变化 治疗后两组患者收缩压及舒张压均显著降低,与治疗前比较差异有统计学意义 (P＜0.05)。观察组收缩压和舒张压降低幅度均显著大于对照组,差异有统计学意义 (t值分别为 5.424和 9.632,P＜0.05);且无一例出现干咳或低血钾,而对照组有 2例出现头晕,1例出现周围水肿。两组患者治疗后心率变化比较,差异无统计学意义 (t=1.751,P＞0.05,见表 1)。

2.2 治疗前后超声心动图检测结果 治疗后两组患者 LVMI、IVRT、DT均较治疗前显著降低,E/A比值均较治疗前显著升高,差异有统计学意义 (P＜0.05)。观察组治疗后 LVMI、IVRT、DT、E/A比值改善程度与对照组比较,差异有统计学意义 (t值分别为 2.976、2.383、2.360和 3.714,P＜0.05,见表 2)。

表 1 两组患者治疗前后血压、心率变化 (x±s)Table 1 The changes of blood pressure and heart rate between two groups before and after treatment

表 2 两组治疗前后 LVMI、IVRT、DT和 E/A比较 (x±s)Table 2 The changes of LVMI,IVRT,DT and E/A between two groups before and after treatment

3 讨论

中国高血压防治指南显示,在我国 18岁以上人群的高血压发病率为 18.8%,比 1991年的发病率升高了 31%,但仅有6.16%的患者血压得到有效控制[3]。合理的联合用药是提高高血压控制率的有效方式之一,单一药物治疗只能使少部分患者血压达标,而 60%～70%的高血压患者需要联合用药。缬沙坦是一种口服的特异性的血管紧张素Ⅱ (angiotensionⅡ,AngⅡ)AT1受体拮抗剂,氢氯噻嗪作为噻嗪类利尿剂,其降压作用则与其通过利尿排钠减少血浆容量及心输出量,以及长期使用可能减少血管壁水钠含量致血管扩张等机制有关。Abts等[4]研究证实缬沙坦与氢氯噻嗪合用治疗 2级或 3级收缩期高血压患者的疗效优于缬沙坦单用。复方缬沙坦是上述两种作用机制不同的抗高血压药物的固定复合制剂。国内亦有研究证实复方缬沙坦用于治疗经单用缬沙坦控制不良的轻、中度原发性高血压患者疗效佳,且具有良好的安全性和耐受性[5]。本研究结果表明,所有入选患者经服复方缬沙坦或缬沙坦后收缩压及舒张压均下降,单纯缬沙坦治疗者血压下降幅度较小,且有2例出现头晕,1例出现周围水肿。复方缬沙坦治疗者降压更明显、更有效,且无一例出现不良反应。该结果表明复方缬沙坦具有协同降压作用,能更好地控制患者血压,同时未增加甚至减少用药不良反应。我们分析认为与两类药物合用其副作用相互抵消可能有关:一方面噻嗪类利尿剂在减少血浆容积的同时可引起继发性血浆肾素活性增加,促进醛固酮分泌和钾排泄,使血清钾降低,而肾素 -醛固酮系统是 AngⅡ依赖性的,联合使用 AngⅡ受体拮抗剂可减少与噻嗪类利尿剂相关的钾丢失;另外 AngⅡ受体拮抗剂类药物具有改善糖脂代谢、促进尿酸排泄的作用,可减轻或抵消利尿剂对糖脂代谢的负面影响,减少血脂紊乱、糖耐量异常、高尿酸血症等的发生。

目前已有研究表明 AngⅡ受体拮抗剂在具备良好降压效应的同时还能抑制和逆转高血压所致的靶器官损害,是逆转左室肥厚的有效药物之一[6]。超声心动图能准确评价心脏结构,检测左室肥厚敏感性较高,以 Devereux等校正公式计算获得的 LVM及 LVMI与尸检结果符合率及相关性极好,可准确反映左室肥厚[3]。本研究通过对超声心动图检测值进行统计分析,发现经治疗后复方缬沙坦治疗者和缬沙坦治疗者的 LVMI均显著降低,表明缬沙坦能够在一定程度上有效逆转高血压患者的左室肥厚,但复方缬沙坦治疗者左室肥厚的消退作用显著大于缬沙坦治疗者,结合该组患者血压下降幅度亦明显增加,提示复方缬沙坦对心血管保护作用的增加与其影响患者的血压水平,尤其降压幅度有很大的关系。

当高血压患者出现左室肥厚时,由于心肌需氧量增加,供血相对减少以及血管重构导致冠脉储备降低等原因,导致肥大心肌细胞处于相对缺血状态,间质结缔组织增生,心肌异质性,促使心肌僵硬度增加和顺应性降低,故患者左室舒张功能减退的发生早于收缩功能。Appleton等[7]根据IVRT、DT和E/A比值将左室舒张功能减退分为 3种模式:早期舒张功能不全,IVRT≥100 ms、DT≥250 ms、E/A≤1.0;伪正常期,IVRT≥100 ms、150 ms≤DT＜250 ms、 1.0＜E/A≤1.5;限制性充盈期,IVRT＜100 ms、 DT＜150 ms、 E/A＞1.5。本资料显示,入选者大多数存在早期舒张功能不全或假性正常,经30周治疗后,复方缬沙坦治疗者左室舒张功能改善显著优于缬沙坦治疗者。

综上所述,复方缬沙坦作为两种作用机制不同的抗高血压药物的固定复合制剂,其应用于轻 -中度原发性高血压伴左室肥厚患者的治疗具有明显优势:一方面可以通过两类药物协同作用而增强降压疗效,降压效果优于单药缬沙坦,而且对左室肥厚逆转及左室舒张功能的改善也略胜一筹,推测与增加降压幅度有关;另一方面两类药物合用使不良反应减少,提高长期用药安全性。1次/d用药,患者对药物的耐受性和依从性增加,是治疗轻 -中度原发性高血压的理想一线药物,值得临床推广。至于长期应用复方缬沙坦能否减少心血管事件发生尚未清楚,有待进一步临床观察。

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5 孙宁玲,王鸿懿,诸骏仁.复方缬沙坦治疗轻中度原发性高血压患者的疗效观察 [J].中华心血管病杂志,2007,35(8):715-718.

6 赵洁,陈绍行,顾天华.血管紧张肽转换酶抑制剂与血管紧张肽Ⅱ受体拮抗剂的联合应用 [J].中国新药与临床杂志,2004,23(6):368-372.

7 Appleton CP,Hatla LK,Popp RL,et al.Relation of transmitral flow velocity patterns to left ventricular diastolic function:new insights from a combined hemodynamic and Dopple echocardiography study[J].JACC,1988,12:426-440.