肝硬化血液影响因素分析及维生素 B12的干预作用

刘 鹏 张囡囡 苏言辉 赵丽娟 泸州医学院附属中医院肝胆科(泸州 646000)

肝硬化属中医 “鼓胀”范畴,具有病史长,病情重,预后差等临床特点,且病情与证型密切相关[1,2]。贫血是肝硬化常见的伴随症状[3],病因与多种因素有关,其发生可致患者免疫力下降,累及多器官功能,并可诱发感染及门静脉血栓形成,严重影响肝硬化病情及预后[4]。故而探讨肝硬化贫血的影响因素及其有效的治疗措施是治疗鼓胀及评价预后的重要手段。本实验就本院70例Child-PughB级肝硬化伴中度贫血患者进行回顾性研究,为临床2期实验,旨在观察肝硬化贫血的影响因素以及维生素 B12治疗作用以及证型间的差异,现报道如下。

临床资料 75例 Child-PughB级肝硬化伴中度贫血患者均选自我院2006年 9月～2008年 11月住院病例,符合肝硬化临床及实验室诊断标准[4]。随机将75例患者分为对照组 25例(脱落3例);平均年龄47.00±9.99岁;男 18例,女 4例;肝炎后肝硬化 19例,酒精性肝硬化 2例,免疫性肝硬化 1例。治疗组 50例(脱落 5例),其中实证治疗组23例;平均年龄49.93±9.42岁;男 20例,女 3例;肝炎后肝硬化 20例,酒精性肝硬化 3例;其中水湿困脾 8例,水热蕴结 7例,气滞湿阻 5例,瘀结水留 3例。虚证治疗组 25例;平均年龄 46.26±8.07岁;男 20例,女 5例;肝炎后肝硬化 22例,酒精性肝硬化 2例,药物性肝硬化 1例;阴虚水停 19例,阳虚水盛 6例。

入选标准 所有病例均符合肝硬化临床及实验室诊断标准[4]。中医诊断及辨证分型依据中医内科学[5],中度贫血:HGB 60～90g◦ L-1,肝功轻度异常:ALT、AST＜5倍正常值,TBIL、DBIL＜3倍正常值,白蛋白≥ 28g◦ L-1。

排除标准 治疗期间并发消化道出血、肝性脑病、肝癌。治疗未达 3周。因病情需要输血治疗者。

治疗方法 样本设计方法:采用随机对照临床实验设计方法,分为治疗组和基础保肝治疗组(以下称为对照组),治疗组辨证分成实证治疗组与虚证治疗组。

样本量:设定对照组与治疗组样本量为1:2,参考既往研究确定基础标准差及拟定升高均数,按公式N= σ2/δ2(Q1-1+ Q2-2)(μα+ μβ)2,确定本试验样本总量为 75例,即对照组 25例,治疗组 50例。

对照组:促肝细胞生长素 120g◦ d-1,还原性谷胱甘肽 0.6◦ d-1,丹参粉针 0.4◦ d-1,均用 10%葡萄糖100mL溶解配液;另予 10%葡萄糖 200mL,VitC2.0g,VitB60.2g,VitK130mg,门冬氨酸钾镁 30mL,1d1次;有腹水者,安体舒通40mg,3次 /d,双氢克脲噻25mg～50mg,3次 /d,必要时给予速尿20mg～60mg静脉推注(根据出入量调整剂量),大量腹水者行腹腔穿刺抽液术;伴感染者予头孢他啶2.25◦ d-1。根据病情严格控制液体入量,合并糖尿病患者配药溶液改为0.9%生理盐水。 3周为1疗程。

治疗组:在对照组的基础上给予维生素 B120.1mg肌肉注射,1d1次。三周为1疗程。

疗效标准 观察指标:RBC、HGB、网织红细胞。维生素B12采用放射免疫分析法。试剂盒购自中国同位素公司北方免疫试剂研究所提供,操作按说明书。内因子:猪内因子制剂 (购自 SIGMA公司),57Co-VitB12溶液(购自 Amersham公司),活性炭液:活性炭系 E.Merck产品(GR2186);采用VitB12不饱和结合试验以间接反映血清或胃液的内因子浓度[6]。

统计方法 用 SPSS13.0软件进行统计分析,该资料经统计描述为正态分布资料。组内比较采用配对t检验;两组间比较采用独立样本 t检验;组间比较采用单因素方差分析,其中对照组与各处理组的比较采用 LDS法,组间两两比较采用 Q检验;数值以±s表示。

治疗结果 血清维生素 B12及内因子分布情况见表1。肝硬化患者血清维生素B12及内因子水平与正常对照组比较,差异有显著统计学意义(VitB12:t=6.962,P=0.000＜ 0.05;内因子:t=7.365,P=0.000＜0.01)证型间分布组间比较,差异有统计学意义(VitB12:t=2.141,P=0.038＜0.05;内因子:t=2.73,P=0.009＜ 0.01)。

表1 血清维生素B12及内因子分布情况(±s)

表1 血清维生素B12及内因子分布情况(±s)

注:Child-PughB级肝硬化患者与正常对照组比较:△P＜0.01,虚证治疗组与实证治疗组比较◇P＜0.01,▲P＜0.05。

组 别 n VitB12(nmol◦L-1)内因子(ng◦mL-1)正常对照组 20 343.3± 92.5 217±26 Child-PughB级肝硬化患者 70 183.8±72.34△ 150± 35△实证治疗组 23 199.3± 79.9 162±32虚证治疗组 25 172.4±69.8▲ 138± 28◇

血液指标观察 见表2。

表2 RBC、HGB及网织红细胞绝对值比较(±s)

表2 RBC、HGB及网织红细胞绝对值比较(±s)

注:组间比较:治疗后:对照组比较△P＜0.01,▲P＜0.05;虚证治疗组与实证治疗组比较:◇P＜0.05;组内比较:◆P＜0.01,□P ＜ 0.05。

组 别 时间 n RBC(1012◦ L-1) HGB(g◦ L-1) 网织红细胞绝对值(109◦ L-1)22.92±8.39 24.58±7.93实证治疗组 治疗前对照组 治疗前治疗后 22 2.87± 0.32 2.91±0.29 73.83±6.52 78.03± 5.42△20.41±6.95 32.75± 8.52△◆虚证治疗组 治疗前治疗后 23 2.79± 0.35 3.13± 0.27△◆75.24±7.01 81.98± 4.68▲◆治疗后 25 2.82± 0.30 3.31± 0.24△◇□75.79±6.28 85.50± 7.03△◇◆23.16±5.02 37.50± 7.67△◇◆

讨 论 肝硬化属中医 “鼓胀”、“积聚”等范畴,病机为肝、脾、肾受损,气滞、血瘀、水停腹中,本虚标实是其主要病理特性,并且病情反复,疗效不佳,易并发大出血及昏迷,预后差。鼓胀根据病机不同可辨证分为水湿困脾,水热蕴结,气滞湿阻,瘀结水留,阴虚水停,阳虚水盛六型。其中水湿困脾,水热蕴结,气滞湿阻,瘀结水留为实证,阴虚水停,阳虚水盛为虚证。研究[7,8]证实证型与病情、疗效及预后有密切关系。血虚是鼓胀常见的伴随症状,中医强调“气为血帅,血为气母”,故而疾病发生时其血虚、气滞、血瘀并存且形成恶性循环,进一步加重病情,因此改善血虚症状是治疗鼓胀及评价预后的重要手段。

现代医学认为肝硬化失代偿期患者贫血原因与失血、缺铁、叶酸缺乏及脾亢等因素相关。Katsuhiro ISODA[9]试验发现维生素 B12对二甲基亚硝酸诱导肝损伤的小鼠有降低 ALT、AST并抑制胶原肝内循环的作用,可控制肝硬化发展。另有研究发现患者血清维生素 B12,TGF-β1(转化生长因子 )和叶酸水平下降[10],并且红细胞体积分度宽度增宽,提示贫血原因与维生素B12密切相关[11]。故而以维生素B12为分析因素及治疗方案具有一定临床研究价值。本实验结果显示肝硬化组血清维生素 B12及内因子水平较正常对照组显著降低,分布与证型相关,虚症较实证低;维生素 B12可有效恢复肝硬化患者血液指标,疗效与证型相关,虚证较实证效果好。提示维生素B12及内因子是肝硬化贫血的重要原因之一,规范给予维生素B12治疗是改善肝硬化贫血的重要治疗途径,其疗效与证型相关。综合以往研究,其机制可能有如下几点:①肝硬化失代偿期多存在门脉高压性胃病,胃肠粘膜瘀血水肿,内因子分泌减少,维生素 B12结合及吸收障碍。②门脉高压时,脾功能亢进,其继发性贫血及血小板减少致血维生素 B12水平降低。③肝脏是维生素 B12重要储备器官,肝细胞功能受损时,其代谢功能下降。④从中医角度考虑,血虚与肝脾藏血摄血障碍、脾虚生血不足及脾失健运等相关,肾损亦有重要影响,故而贫血主以虚证表现(气虚、血虚),疗效以虚证治疗组显著。

本实验虽然显示维生素 B12可有效改善肝硬化贫血症状,但仅是肝硬化的辅助治疗手段之一,临床尚需综合分析病情,联合多种方案整体治疗。此外,本实验对证型分布研究较为简单,在今后的实验可依据具体证型深入研究其疾病分布规律及其治疗特点,进而为临床提供更为完善的用药方案。

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[2] 侯宝峰,郭娟逊,寇小妮.慢性乙型肝炎肝纤维化中医证型与血清学指标关系的临床研究 [J].陕西中医,2008,29(9):1108-1109.

[3] 李占全.酒精性肝硬化红细胞参数变化及临床意义[J].陕西医学杂志,2003,32(9):781-782.

[4] 梁扩寰,李绍白.肝脏病学 [M].第 2版.北京:人民卫生出版社,2003.

[5] 周仲英.中医内科学 [M].第 1版.北京:中国中医药出版社,2003.

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[7] 冀爱英,赵英红 ,潘来峰.乙肝后肝硬化中医证型分布规律及其与 HBV复制的相关性研究[J].中国中医基础医学杂志,2006,12(7):542-543.

[8] 王江蓉,骆成榆,张斌.肝硬化的中医证型临床研究[J].世界感染杂志,2004,4(2):151-153.

[9] Katsuhiro Isoda1,NoritakaKagaya1,Soichiro Akamatsu1,et al.Hepatoprotective Effect of Vitamin B12on Dimethylnitrosamine-Induced Liver Injury [ J ].Biological&Pharmaceutical Bulletin,2008,31(2):309-311.

[10] 周育洋.肝硬化患者血清 TGF-β3和叶酸、维生素B12联合检测的临床意义[J].淮海医药,2007,25(2):121-122.

[11] 林 英.肝硬化患者红细胞体积分布宽度的改变及临床意义 [J].江西医学检验,2004,22:383.