疏血通注射液治疗原发性脑出血的临床研究

陈茂刚,姜永军,魏 宁,翟登月,刘朝来,徐格林,刘新峰

脑出血是神经科的常见病、多发病,有极高的病死率和致残率。研究表明,脑血肿分解产生的凝血酶是脑出血后组织损伤和水肿加重的主要病理生理学机制。水蛭素是一种特异性凝血酶抑制剂,能对抗凝血酶诱导的神经毒性作用。疏血通是从水蛭和地龙中提取的生物活性成分,主要为水蛭素和蚓激酶。我科于2007年2月—2009年11月应用成组设计的随机对照方法,研究疏血通注射液治疗原发性脑出血的疗效,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 在我院住院的原发性脑出血患者160例,均符合1995年第四届全国脑血管病会议制定的诊断标准,并经头颅CT证实。入选标准:发病＜72 h;并在发病后6 h～24 h内复查头颅CT无血肿扩大;年龄45岁～75岁;出血量 10 mL～30 mL;单侧基底节区出血;生命体征稳定,意识清楚或嗜睡。排除标准:出血破入脑室或蛛网膜下腔;颅内动脉瘤、动静脉畸形、肿瘤以及出血紊乱性疾病所致的出血;多灶性出血;幕下出血;混合型卒中或出血性梗死;严重心、肝、肾功能不全,既往有脑卒中病史。将160例患者随机分为两组。对照组80例,男50例,女30例,年龄45岁～74岁(61.41岁±7.49岁);治疗组 80例,男44例,女 36例,年龄45岁～75岁(61.15岁±9.66岁)。两组患者年龄、性别、治疗前血肿量、血肿周围低密度区及美国国立卫生院神经功能缺损评分(NIHSS)等基线资料比较,差异无统计学意义(P＞0.05)。

1.2 治疗方法 入院后,对照组常规给予氨甲本酸(止血芳酸)防止出血;甘露醇、呋塞米等脱水降颅内压;控制血压;维持水电解质、酸碱平衡;其他对症支持处理。治疗组在常规治疗的基础上,于发病后6 h～24 h后复查头颅CT证实无血肿扩大后,立即加用疏血通注射液6 mL加5%葡萄糖250 mL静脉输注,1次/日,连续21 d。

1.3 观察指标 两组分别在治疗前及治疗后4 d、10 d、21 d行脑CT检查,按多田氏公式计算血肿量;以CT值在19 Hu～32 Hu之间(平均25 Hu)为血肿周围低密度区,直接测量血肿最大层面上其周围低密度区最大宽度(mm);由专人进行神经功能缺损评分。

1.4 统计学处理 采用SPSS 15.0统计软件对所得数据进行计算,计数资料采用χ2检验。两因素多水平重复测量资料采用方差分析,两独立样本均数的比较行t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组血肿体积、NIHSS评分比较 两组血肿体积、NIHSS评分总的变化有统计学意义(P＜0.01)。两组治疗前及治疗后4 d比较差异无统计学意义(P＞0.05);于治疗后10 d、21 d两组比较有统计学意义(P＜0.01)。详见表1。

2.2 两组血肿周围低密度区范围比较 两组血肿周围低密度区范围总的变化趋势有统计学意义(P＜0.01)。治疗后4 d均有所增宽,但治疗组血肿范围明显小于对照组(P＜0.01),治疗组在治疗后10 d、20 d时范围逐渐缩小,而对照组则无明显变化,两组比较差异有统计学意义(P＜0.01),提示疏血通有抗脑水肿作用。详见表1。

表1 两组血肿体积、血肿周围低密度区、NIHSS评分比较(±s)

表1 两组血肿体积、血肿周围低密度区、NIHSS评分比较(±s)

组别 血肿体积mL血肿周围低密度区(mm)NIHSS评分分对照组 治疗前 26.18±3.84 1.98±0.27 25.15±4.08治疗后4 d 25.74±4.42 3.51±0.36 26.89±3.89治疗后10 d 3.48±0.32 3.48±0.32 24.43±4.07治疗后21 d 2.92±0.47 2.92±0.47 17.57±4.47治疗组 治疗前 25.75±4.31 1.98±0.27 23.94±4.03治疗后4 d 24.71±4.61 2.82±0.421) 26.99±3.89治疗后10 d 2.10±0.401) 2.10±0.401) 21.24±2.911)治疗后21 d 1.45±0.161) 1.45±0.161) 12.66±1.981)与对照组同时间比较,1)P＜0.01

3 讨 论

脑出血是神经科的常见病、多发病,年发病率24/10万,其死亡率约达40%[1]。祖国医学认为该病属于中风范畴,多为年老肝肾阴亏,肝阳暴亢,化风升动,气血逆乱,冲破脑脉而成;离经之血,便为瘀血,可阻碍精气的散布,从而进一步影响脑功能的康复,故在治疗上倡导运用水蛭、地龙等活血化瘀之品。现代医学研究表明脑出血后血肿周围脑组织损伤会进一步引起神经功能的恶化,血肿周围组织的继发性损伤,除血肿的占位效应及物理性的压迫和破坏外,灶周组织血流量的减低、凝血酶毒性、红细胞及其分解产物、炎症反应等也起着重要的作用,特别是凝血酶的作用。凝血酶是一种丝氨酸蛋白酶,为凝血瀑布反应的一种重要成分,它在脑出血时立即产生,直到出血停止。Kitaoka等[2]在脑出血后3 h或6 h经脑实质或系统给予凝血酶抑制剂阿加曲班能明显减轻灶周水肿,其结果显示凝血酶在灶周组织损伤和脑水肿中起着重要的作用。目前关于凝血酶引起脑损伤的机制:凝血酶对神经元、神经胶质细胞的直接毒性。体外实验表明高浓度的凝血酶能直接杀伤神经元、神经胶质细胞[3];凝血酶还可能通过激活补体系统[4]、肿瘤坏死因子(TNF-α)[5]、金属基质蛋白酶-2[6]等诱导脑组织的损伤。特异性凝血酶抑制剂水蛭素可以抑制全血引起的脑水肿[7]。疏血通注射液的主要成分为水蛭素,治疗组患者在应用疏血通后,由于其特异性药理学作用而使脑水肿减轻。另外疏血通还可能促进侧支循环的开放,有利于血肿与周围血管充分接触,促进血肿吸收,并改善血肿周围低灌注。因此治疗组与对照组之间的影像学检测结果有统计学意义,而且治疗组的神经功能恢复早于对照组。

关于疏血通是否会导致血肿扩大。本研究进行CT动态观察,均未发现两组患者有血肿异常扩大和再出血。另有研究显示疏血通并没有导致胶原酶脑出血大鼠模型的血肿扩大[8]。但血肿扩大是脑出血早期发展的最重要的病理生理机制,在脑出血后3 h内约有73%病例出现血肿扩大,约35%出现临床明显的血肿扩大[9],血肿扩大绝大多数发生在3 h内,而24 h后极少发生[10]。因此,在没有充分证据下,在出血6 h内及不稳定血肿情况下,疏血通的使用应该慎重。对于大于30 mL的基底节血肿,常提示微血管病变严重或凝血机制异常倾向,血肿相对不稳定,另外该类血肿常需要手术干预,而手术成功的关键在于出血的防治。因此,大于30 mL的基底节血肿,特别是手术病例,也应慎重使用疏血通。本研究显示疏血通对于小于30 mL,6 h～24 h后稳定脑出血是安全有效的。

[1] Dennis M.Outcome after brain haemorrhage[J].Cerebrovas Dis,2003,16(suppl 1):9-13.

[2] Kitaoka T,Hua Y,Xi G,et al.Delayed argatroban treatment reduces edema in a rat model of intracerebral hemorrhage[J].Stroke,2002,33:3012-3018.

[3] Xi G,Reiser G,Keep RF.The role of thrombin and thrombin receptors in ischemic,hemorrhagic and traumatic brain injury:Deleterious or protective[J].J Neurochem,2003,84:3-9.

[4] Gong Y,Xi G,Keep R,et al.Complement inhibition attenuates brain edema and neurological deficits induced by thrombin[J].Acta Neurochir(Wien),2005,95(suppl):389-392.

[5] Hua Y,Wu J,Keep R,et al.T umor necrosis factor-alpha increases in the brain following intracerebral hemorrhage and thrombin stimulation[J].Neurosurgery,2006,58:542-550.

[6] Nguyen M,Arkell J,Jackson CJ.Thrombin rapidly and efficiently activates gelatinase a in human microvascular endothelial cells via a mechanism independent of active mt1 matrix metalloproteinase[J].Lab Invest,1999,79:467-475.

[7] Lee KR,Colon GP,Betz AL,et al.Edema from intracerebral hemorrhage:The role of thrombin[J].J Neurology,1996,84:91-96.

[8] 宋林,姜亚平,钟高贤.疏血通对大鼠脑出血后脑水肿的影响[J].卒中与神经疾病,2004,11(6):342-344.

[9] Qureshi AI,Harris-Lane P,Kirmani JF,et al.Treatment of acute hypertension in patients with intracerebral hemorrhage using A-merican Heart A ssociation guidelines[J].Crit Care Med,2006,34:1975-1980.

[10] Kazui SM K,Sawada T,Yamaguchi T.Predisposing factors to enlargement of spontaneous intracerebral hematoma[J].Stroke,1997,28:2370-2375.