儿童幽门螺杆菌相关性胃炎、消化性溃疡的治疗及耐药情况

白植峰，吴晓霞，金国信(温州医学院附属第三医院 儿科，浙江 温州 325200)

大量研究表明，慢性胃炎、消化性溃疡的发病和消化道幽门螺杆菌(HP)感染密切相关。除传统的抑制胃酸、保护胃黏膜外，使用抗生素抗HP治疗对HP感染引起的HP相关性胃炎、消化性溃疡起到了至关重要的作用。然而随着抗生素的普遍应用，HP对抗生素的耐药情况随之出现，从而影响临床治疗效果。探究HP对抗生素的耐药性，选择敏感抗生素以达到根治HP才是治疗HP相关性胃炎、消化性溃疡的关键所在。现就我院儿科自2008年1月到2009年8月期间3～14周岁诊断为HP相关性胃炎和（或）消化性溃疡的患儿经临床规范治疗并跟踪随访，结合HP培养、体外药物敏感试验结果作综合分析，以了解儿童HP相关性胃炎和（或）消化性溃疡的临床疗效以及HP感染耐药情况。

1 对象和方法

1.1 对象 2008年1月到2009年8月因腹痛、呕吐、反酸、嗳气、呕血、黑便等上消化道症状在我院诊治的患儿183例，年龄3～14周岁，平均（8.80±3.87）岁，其中男105例，女78例，学龄前儿童69例，学龄儿童114例。

1.2 方法

1.2.1 检测方法：入选的183例患儿两周内无服用抗生素或制酸药物，无青霉素过敏史，无红细胞葡萄糖6-磷酸脱氢酶缺乏症病史，行胃镜（Olympus GIF260）检查，由专人操作，并在幽门前约2～3 cm胃窦小弯侧取胃黏膜组织。采用快速尿素酶检测试剂（购自福建三强公司）做快速尿素酶试验（RUT）和组织切片染色找HP，以了解HP感染情况。胃黏膜组织活检所取物放入特定HP试管保存后送杭州致远医学检验所进一步行HP分离、培养及药敏试验鉴定。采用Kirby-Baner药敏纸片法对培养出的HP行克拉霉素、阿莫西林、庆大霉素、呋喃唑酮、甲硝唑、左氧氟沙星敏感性试验，结果判定参照中国药品生物制品检定所制定的标准[1]。

1.2.2 分组及治疗方案的选择：RUT和组织切片染色找HP皆阳性58例，采用抽签法随机分为两组，按《小儿慢性胃炎、消化性溃疡诊断治疗推荐方案》[2]第一组30例（包括单纯胃炎21例，胃炎伴消化性肠溃疡9例）使用奥美拉唑（每天0.6～0.8 mg/kg清晨顿服）+阿莫西林（每天30～50 mg/kg分三次餐后口服）+呋喃唑酮（每天3～5mg/kg分三次餐后口服），第二组28例（包括单纯胃炎20例，胃炎伴消化性溃疡8例）使用奥美拉唑（每天0.6～0.8 mg/kg清晨顿服）+克拉霉素（每天15～20 mg/kg分二次餐后口服）+甲硝唑（每天15～20 mg/kg分二次餐后口服）。疗程2周，之后门诊随访。两组在年龄、性别和病情（伴或不伴溃疡）上差异均无显著性。

1.2.3 疗效评估：疗程结束4周后全部病例复查胃镜和HP快速尿素酶试验和组织切片染色找HP。

1.3 统计学处理方法 采用卡方检验。

2 结果

2.1 胃镜及HP检查结果 183例患儿经胃镜和胃黏膜组织病理活检诊断为单纯慢性浅表性胃炎137例（占74.86%），其中学龄前儿童40例，学龄儿童97例；137例中41例RUT和组织切片染色找HP皆阳性。诊断为慢性浅表性胃炎并消化性溃疡23例（占13.27%），包括胃溃疡1例，十二指肠溃疡22例，其中学龄前儿童1例，学龄儿童22例，23例中17例RUT和组织切片染色找HP皆阳性。此58例RUT和组织切片染色找HP皆阳性患儿胃黏膜活检进行HP分离、培养、鉴定，获得HP 31株，然后对培养所取得的31株HP进行体外药物敏感实验结果发现HP对各抗生素耐药率差异有显著性（P<0.01），见表1。

表1 幽门螺杆菌药敏实验结果

2.2 两组抗HP药物疗效比较 第一组30例疗程结束后4周复查胃镜和HP检测（包括RUT和组织切片染色找HP），6例仍见胃黏膜慢性炎症改变且HP阳性；第二组28例中15例见胃黏膜慢性炎症改变且HP阳性，两组均未发现消化性溃疡。比较两组抗HP疗效，显示第一种治疗方案优于第二种治疗方案（P<0.01），见表2。

表2 两种抗幽门螺杆菌方案疗效比较

3 讨论

HP的发现至今已经有20多年的历史，有关HP与上消化道疾病的关系已受到各领域学者或专家的极大关注。研究证实，慢性胃炎和消化性溃疡与HP感染密切相关，其机制可能与HP在胃窦黏膜定居并产生尿素酶、空泡毒素（VagA），使上皮细胞受损，其细胞毒素相关基因（CagA）蛋白引起黏膜强烈炎症等因素有关[3-4]。在HP相关性的慢性胃炎和消化性溃疡的治疗上抗HP治疗是至关重要的，而大部分HP感染都是儿童时期获得，因此应重视儿童HP感染及其相关疾病的研究[5]。本组因上消化道症状行胃镜和HP相关检查的183例儿童中，单纯慢性浅表性胃炎137例（占74.86%），通过HP检测诊断HP相关性慢性浅表性胃炎41例（占29.9%）；慢性浅表性胃炎并消化性肠溃疡23例（占12.56%），诊断HP相关性慢性浅表性胃炎并消化性溃疡17例（占73.91%），符合国内外关于HP感染与儿童慢性胃炎、消化性溃疡发病密切相关的研究结果[6-8]，所以在本地区治疗儿童慢性胃炎和消化性溃疡中抗HP起到了关键作用。

随着抗生素的广泛应用和根治HP的普遍开展，HP对抗生素的耐药率正逐年上升，对部分抗生素的耐药性日益严重[8]。本研究结果显示，甲硝唑和克拉霉素耐药率较高（分别为64.5%和48.3%）。在世界范围内HP对甲硝唑的耐药率已呈上升趋势[9]，平均已达到30%～40%，甲硝唑原发耐药国外报道为25%～50%，我国包括北京、广州等大城市的甲硝唑耐药率基本上都在50%以上，尤其是女性，这可能与甲硝唑的大量使用有关。另有研究发现rdxA基因突变导致基因表达水平改变，导致HP对甲硝唑耐药[11]。HP对克拉霉素耐药性也正呈上升趋势[10-12]，克拉霉素原发耐药国内外报道为5%～40%不等，且有逐步上升之势。一些儿童感染HP体外药物敏感实验发现，HP对克拉霉素的耐药可以达到50%以上[13]。克拉霉素作为一种比较新型的大环内酯类抗生素，在应用于临床后曾被认为是对根治HP感染高效且较少产生耐药的，然而，有研究显示23S rRNA基因点突变可能是HP对克拉霉素耐药的重要原因[14]。颜伟慧等[15]的研究结果显示，儿童感染的HP经体外诱导很容易获得甲硝唑耐药，可以获得克拉霉素耐药，但很难获得阿莫西林耐药。近年来，HP对阿莫西林、呋喃唑酮、庆大霉素的原发耐药也有部分报道，但总的耐药性仍是低的[9]。

随着HP对甲硝唑、克拉霉素耐药报道增多，有儿科医生开始选择含呋喃唑酮的三联疗法治疗儿童幽门螺杆菌感染[16-17]。按《中国药典》2005年版， 呋喃唑酮为硝基呋喃类抗菌药，其作用机制为干扰细菌氧化还原酶从而阻断细菌的正常代谢，是一种具有较广的抗菌谱的杀菌剂，但存在红细胞葡萄糖6-磷酸脱氢酶缺乏症者禁用，当其剂量每天超过400 mg，累计剂量超过3000 mg可能出现多发性神经炎等副作用，故在儿童中使用呋喃唑酮抗HP治疗的安全性存在一定的争议。本实验入选病例无红细胞葡萄糖6-磷酸脱氢酶缺乏症病史，第一组30例患儿口服呋喃唑酮抗感染治疗两周，未出现过敏反应，部分患儿服药后出现恶心、呕吐等症状加重，予保护胃黏膜、止吐等对症治疗后消化道症状可以缓解，随访过程中检测肝肾功能、血常规未出现肝肾功能损害或溶血性贫血等情况，未发生多发性神经炎，故本研究认为呋喃唑酮以每天3～5 mg/kg剂量服用2周抗HP治疗未出现明显毒副作用。

另外根据本研究幽门螺杆菌体外药物敏感试验，我们发现幽门螺杆菌对庆大霉素的原发耐药率较低。庆大霉素作为一种氨基糖苷类抗生素若通过静脉或肌肉注射等全身给药，可引起听力减退、耳鸣或耳部饱满感甚至耳聋（耳毒性）或血尿、排尿次数显著减少或尿量减少、食欲减退、极度口渴、肾功能衰竭（肾毒性）等毒副反应，故在儿科中一般不推荐全身给药。口服庆大霉素几乎很少经胃肠道吸收进入血液，故曾经认为对治疗消化道感染是安全有效的，但对胃肠道出血严重且有肝肾功能不全的病人仍然需要谨慎使用，最好能作血药质量浓度检测[18]，且目前不能完全排除口服庆大霉素出现过敏性休克等副反应可能。而庆大霉素口服治疗幽门螺杆菌的具体剂量和服用方法（如每天服用次数等）尚缺少相关研究资料。虽然幽门螺杆菌体外药物敏感试验左氧氟沙星耐药率并不高（25.8%），但此药用于幼龄动物时，可致关节病变，因此《中国药典》2005年版明确指出此药不宜用于18岁以下的小儿及青少年。

综上所述，儿童感染HP对克拉霉素、甲硝唑耐药率较高，而对阿莫西林最敏感，对呋喃唑酮、庆大霉素相对耐药率较低，故对HP相关性慢性胃炎、消化性溃疡在抗HP抗生素选择上推荐使用阿莫西林加呋喃唑酮，同时注意药物副作用的观察和处理。

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