干扰素治疗乙肝病毒相关性肾炎的Meta分析

曹春蕊 尹胜杰 白玉如 于岩岩

HBV是具有泛嗜性的病毒，以感染肝组织为主，此外，还可感染多种组织和器官，造成相应的病变，如乙肝病毒相关性肾炎(乙肝肾)，患者可出现肾功能损害，乙肝肾最常见的病理学改变是膜性肾小球肾炎及膜性增殖性肾病。对于乙肝肾的治疗，以往以糖皮质激素为主，主要目的在于降低尿蛋白，激素虽能控制尿蛋白，但长期应用，乙肝病毒复制增加，有加重肝炎的可能。中药治疗乙肝肾目前也缺乏循证医学的证据。目前，乙肝肾的治疗已经转变为以抗病毒治疗为主，抗HBV的药物主要包括两大类，即干扰素类和新的核苷(酸)类似物，干扰素是最早应用的抗HBV药物，已经有一些治疗乙肝肾的临床报道，因此我们对干扰素治疗乙肝肾的临床实验进行了Meta分析，以评价干扰素治疗乙肝肾的效果，为临床选择治疗方案提供较为合理的依据。

1 资料与方法

1.1 文献纳入标准及排除标准 文献以随机对照实验、队列研究和临床对照试验为研究对象，并提供病例入选标准［1，2］:(1)血清HBsAg阳性;(2)患肾小球肾炎，并可除外狼疮性肾炎等继发性肾小球疾病;(3)肾组织切片上有HBV抗原。其中第3条为必备条件。对肾组织切片上有 HBsAg存在，血清中HBsAg阴性者，亦可诊断为乙肝病毒相关性肾炎。排除标准:排除非病例对照试验、质量评分低的研究、重复发表及不符合纳入标准的文献［3］。研究方案:研究组为干扰素治疗，剂量可因人而异(按体表面积计算)，疗程3个月以上。对照组为对症治疗。疗效判定标准以治疗结束时的结果为准，主要统计尿蛋白阴转率，随访时的疗效作为参考。文献质量要求Jadad评分≥3分。随访年限要求6个月以上。

1.2 检索的数据库及检索方法 由两名研究者独立进行文献质量评估及交叉核对。检索的数据库包括Pubmed、Cochrane、Embase、OVID、CNKI、CBM 和学位论文，手工检索现有临床资料及会议论文。文献检索方法:英文检索词为interferon，nephritis或 membranous Glomerulonephritis，并 以 human、Meta－analysis、randomized controlled trial、clinical controlled trial、cohort study 和English限制。中文检索词为干扰素、乙肝相关性肾炎、随机对照试验和临床对照试验。

1.3 异质性检验 采用STATA 9.0软件进行分析。对各研究组的尿蛋白好转率的优势比(OR)值进行异质性检验。如果OR齐性，采用固定效应模型M－H法做合并效应量估计。如果OR非齐性，则采用随机效应模型进行分析。异质性检验时，以P＜0.05认为资料具有异质性。

1.4 发表偏倚的评估 以纳入分析的各研究的OR值为横坐标，logOR值为纵坐标绘制漏斗图，根据其对称性评估发表偏倚，并以Egger偏倚线性回归方法分析发表偏倚。P＞0.05提示无发表偏倚。

2 结果

2.1 文献入选情况 共纳入5篇，其中队列研究3篇，随机对照实验1篇，临床对照实验1篇，涉及患者72例。各项研究的临床资料见表1、2。将各研究的数据输入STATA 9.0软件，进行Meta分析后的结果见表3。

表1 纳入分析的各研究的基本情况

2.2 发表偏倚 虽然纳入的研究较少，但漏斗图基本对称，提示存在发表偏倚的可能性较小。以STATA9.0软件进行Egger偏倚线性回归分析，P=0.668，P＞0.05提示无发表偏倚。见图1。

表2 临床实验设计

表3 各研究的OR值及95%可信区间

2.3 研究结果 总的尿蛋白好转率是53%，各研究合并的OR值为6.358，95%可信区间:3.033～13.330，应用固定效应模型检验，χ2=4.57，P=0.335 ，I2=12.4%，P ＞0.1，显示各研究具有同质性。即干扰素治疗乙肝肾可明显使尿蛋白好转。

2.4 敏感度分析 敏感度分析显示，较长疗程(6～12个月)及较高剂量(IFN－a 5 MU，7/W)的治疗未显示出更好的治疗效应。将Jadad评分为高质量的文献［8］排除后，其余文献进行敏感度分析，结果表明，IFN－a治疗乙肝肾的效应无显著改变。

2.5 不良反应 临床上最常见的不良反应是“流感样”症状，包括发热、寒战、肌痛、关节痛、头痛和乏力等。这些症状大多发生在治疗开始的前3 d内，并随着剂量的增加而加重，绝大部分患者能够耐受。中性粒细胞减少症及血小板减少性紫癜也有发生。其他常见不良反应包括脱发、体重减轻、情绪低落等。本组文献未报道发生失代偿期肝疾病及肝功能衰竭事件。6例患者因不良反应较重退出实验，总退出率8.3%。

3 讨论

干扰素作为免疫调节抗病毒药，治疗乙肝肾可使HBeAg阴转，HBV－DNA阴转，部分患者甚至达到HBsAg阴转。我们知道，细胞免疫低下、HBeAg和 HBV－DNA与乙肝肾的发病机制有关［9－12］，故调节免疫抗病毒是治疗乙肝肾的关键。核苷类药物虽能有效降低HBV－DNA，但HBeAg及HBsAg阴转率较干扰素低，且大部分核苷类药物无儿童用药经验，对乙肝肾的疗效有待进一步的临床试验证实。我们进行的Meta分析结果表明，干扰素治疗乙肝肾可有效控制尿蛋白，疗效确切，长期随访，效果稳定，无严重不良反应出现。尿蛋白阴转还可能与HBeAg阴转有关，希望以后能进行尿蛋白阴转和HBeAg阴转(或HBV－DNA阴转)相关关系的回归分析。各研究的病例退出率极低，也说明试验方法安全有效。本研究结果可为临床治疗提供参考。但由于以下几方面原因，应用以上分析结果仍需慎重:(1)纳入的试验多质量低下，随机对照试验未描述随机化方法、随机分配方案的隐藏及盲法评估。(2)样本含量小，直接影响试验的质量，也有可能出现实验结果的偏差。(3)仅以尿蛋白作为评价肾功能的指标，未能完全统一到肾小球滤过率。(4)本研究仅检索应用中文及英文发表的相关文章，而其他语种有可能发表阴性结果的研究。

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