围绝经期激素替代治疗的药物和方法选择

卓开华

随着现代社会经济的发展，生活节奏加快，为提高围绝经期妇女的生活质量，如今已逐渐为大家所明确的一个概念是：预防疾病是最有效、最经济的手段。妇女在围绝经期所呈现的各种症状和由此而导致的疾病是可以预防的。激素替代治疗(hormonereplacement ther-apy,HRT)是预防或治疗围绝经期综合症的主要方法，是半个世纪以来发展起来的妇科预防医学的重要领域，至今HRT是在医生指导下进行的，如果用药指征恰当，方法及药物选择适宜，应用时对机体的各系统调整合理，可以持续应用终身，提高患者生活质量，降低死亡率。

我国妇女进入围绝经期平均年龄农村是47.5岁，城市49.5岁。围绝经期妇女在不同程度上产生心理和身体方面的变化，适应能力好者可以较顺利地渡过这一阶段，但也有部分人因卵巢功能衰退，激素下降引发多种症状，干扰了原来的正常生活及工作，甚至导致疾病的发生。因个体差异，不是所有妇女都会出现相同的症状，同一个妇女，不同时期出现的症状也不一样。由雌性激素下降所导致的变化大致可分为：①神经系统症状：出现潮热、盗汗、情绪变化、记忆力下降、失眠等症状；②靶器官的萎缩：外阴萎缩及营养不良、阴道萎缩、性生活困难及老年性阴道炎、泌尿系统症状如尿频、尿急，张力性尿失禁，子宫盆底肌肉萎缩及阴道壁脱垂；皮肤松弛无弹性、干燥易受损、口干、眼结膜干燥等。③心血管及骨骼系统：可出现动脉粥样硬化、心绞痛及冠心病率上升，腰、背、骨关节疼痛及骨质疏松以及由此导致骨折发生率增高等。

1 绝经前期对绝经后的某些情况的预防

骨质疏松症常出现在绝经后3年或更长的时间，一旦出现骨质疏松，将增加骨折的危险，这是绝经后威胁妇女健康的重要变化。近年来国外有些研究者提出，低剂量复方口服避孕药在更年期时服用，对以后可能发生的骨质疏松症有益。雌激素能增加绝经前后的降钙素分泌；孕激素在防止进一步骨质疏松方面也起一定作用。过去有人认为围绝经期妇女用雌孕激素持否定态度，现在认为：40岁以上，不吸烟、无超体重及其他服雌孕激素禁忌者，服用雌孕激素药对骨骼丢失，月经紊乱中的无排卵的子宫内膜增生过长，有排卵周期的避孕及调整周期均有益，倍美力(premarin)是一种天然结合性雌激素，配以周期服药的后半期加用10～14d孕激素，即是序贯给药。

上述治疗方案也用于月经未停的妇女，可调整周期，一般3个月，用于绝经期前妇女，可以减轻神经系统症状。然而部分学者认为上述方案对骨质丢失的防治及骨质疏松的保护作用尚需进一步观察。

表1 围绝经期激素替代治疗比较

2 神经系统症状的治疗

以孕激素为主的利维爱(livial)是人工合成的类固醇ibolone,是7-甲基异炔诺酮，它具有类似卵巢分泌的孕激素、雌激素和雄激素的特点，每次服用2.5mg足以缓解血管舒缩症状，如潮热、盗汗及失眠等。临床实践中，对有些人应用利维爱剂量可以减半或在第一个周期(4周)后症状减轻时减量，但血管舒缩症状的抑制仍需要2.5mg/d，此药可较长时间服用，因其雌激素作用很弱，不会引起子宫内膜增生，也无周期性阴道出血，用药6个月以上可用1次孕激素。此外，尼尔雌醇、戊酸雌二醇、结合雌激素倍美力等，由于均能抑制垂体前叶的FSHRLH水平，也具有很好的抑制血管舒缩症状的效果，但这些雌激素可导致子宫内膜增生，应用孕激素如安宫黄体酮，于每个月经周期后期加用10d，减少由雌激素对子宫内膜的增生，防止子宫内膜癌及乳腺癌的发生，对子宫切除者可以不用。

3 靶器官萎缩的治疗

尼尔雌醇(nylestriol)已在临床广泛应用，收到良好效果，是雌三醇长效口服剂。倍美力(pramarin)是天然结合性激素，主要含雌酮，少许雌二醇。每片0.625mg，需每日服1片，或在首次服1片一定时间的减半，每日0.3mg/片。此外，中效雌激素戊酸雌二醇(esfradiol valerate)是口服剂，每片2mg雌激素，活性高，血中浓度持续时间较长。上述这些雌激素均对激素的靶组织有作用，雌三醇作用于外阴、阴道宫颈，雌二醇则除对上述组织作用外，还对子宫内膜有增生作用。序贯服药倍美力每日1片，连用21d，于后10d加用安宫黄体酮(醋酸甲孕酮)(medroxy progesterone acetate,MPA)，如服用后出现水钠贮留症状加重时，可以减半服用。对于阴道干涩及性交困难为主诉的妇女，可应阴道栓剂，如雌三醇栓每粒含雌三醇2mg，每7～10d放入阴道1粒。经阴道用药无药物过敏效应，用药剂量少而效果好，但不够方便，且吸收率个体差异大。

4 预防心血管疾病的发生

雌激素替代治疗的效果之一是使血管血脂代谢有利于心血管，使总胆固醇和LDL下降，HDL有所上升，从而使动脉粥样硬化及冠心病发生率减少，这是近年来大量文献均已肯定的。这种预防作用在持续及较长时间的给药才有意义。这涉及到用雌激素对抗其对子宫内膜增生时所用的孕激素，一般选用醋酸甲孕酮，它是口服的黄体酮类，是21碳的甾体激素，对血脂无不良影响。如长时期使用炔诺酮类，即19碳的睾丸类衍生物，如与雌激素的种类和剂量配伍不当，可能对血脂代谢有不良影响。因此，在替代治疗中一般多选用醋酸甲孕酮(MPA)。如希望能达到总胆固醇下降，LDL下降LDL上升，如有序贯疗法可用乙炔雌二醇，(简称炔雌醇，ethinylestradio,EE)至少要0.025mg/d才有效。但剂量并不是愈大愈好，0.05mg并不比0.025mg好，因剂量大时，HDL上升伴以甘油三脂的上升。任何用雌激素周期加用孕激素时，可能对某些个体可产生孕激素相对过多，发生经前紧张症，如水肿，情绪不定，乳房胀痛，甚者有偏头痛等。

各类药物配伍及用途各有侧重，不良反应也不一样，详见表1。