胃癌时辰化疗的初步临床研究

古扎努尔·尼牙孜，杨 磊，王旭东

（甘肃省肿瘤医院，甘肃兰州 730050）

胃癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，我省属于胃癌高发区之一。根治术是治愈该类肿瘤的主要手段，但胃癌患者大多数发现时已为不可治愈的晚期，可手术者仍有部分病例术后复发并发生转移，其平均生存期仅6～9月，而化疗是进展期胃癌治疗的主要手段，它能有效控制晚期胃癌的症状，延长生存时间。时辰化疗选择化疗药物毒性最小的时间点给药，将高浓度化疗药物注入患者体内，以达到疗效最佳、毒性最小，同时改善患者生存质量的目的。本研究对2003年12月～2009年6月62例进展期胃癌患者分别采用顺铂联合氟尿嘧啶时辰化疗和常规化疗进行对比，现将结果报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

62例患者均经病理组织学及细胞学确诊，已失去手术或不愿手术的进展期胃癌初治患者，Kamofsky评分≥60分，有可测量病灶，预计生存期＞3个月。将患者随机分为时辰化疗组和对照组，其中，时辰化疗组32例，男21例，女11例，年龄39～70岁，平均57岁；对照组30例，男19例，女11例，年龄37～70岁，平均55岁。治疗前检验血常规、肝肾功能、心电图均基本正常。两组患者临床资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

两组均采用顺铂联合氟尿嘧啶、亚叶酸钙方案化疗。时辰化疗组给予顺铂 20 mg/m2，第 1～5 天，每天 17∶00 开始，静脉滴注 2 h；亚叶酸钙 200 mg，第1～5 天，每天 20∶00 开始，静脉滴注 2 h；氟尿嘧啶 600 mg/m2，第 1～5 天，每天 22∶00 开始，静脉滴注4 h。对照组用药方案和剂量与时辰化疗组相同，给药时间为常规每天10∶00给药。两组化疗前均给予昂丹司琼止吐治疗，21 d为1个周期，化疗2个周期后评价近期疗效。

1.3 疗效评价标准

按WHO实体瘤疗效评定标准分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）和进展（PD）。近期客观有效为（CR+PR）。毒性反应按照WHO抗癌药物毒性分度标准分为0～Ⅳ级。

1.4 统计学方法

采用SPSS 11.0软件进行统计学分析，组间率的比较采用χ2检验。

2 结果

2.1 近期疗效

所有病例均完成2个周期以上的化疗。两组近期有效率（CR+PR）比较，差异有统计学意义（χ2=3.95，P＜0.05），见表 1。

表1 两组近期疗效比较（例）

2.2 毒性反应

两组均未出现因严重不良反应而使化疗终止或死亡者，结果见表2。从表2中可知，主要不良反应表现在血液系统和胃肠道，时辰化疗组白细胞下降为37.5%，而对照组为56.7%，其差异有统计学意义（P＜0.05）；时辰化疗组恶心呕吐发生率为31.2%，而对照组为56.7%，其差异有统计学意义（P＜0.05）。

表2 两组患者化疗主要不良反应比较[n（%）]

3 讨论

随着生命科学研究的进展，时辰化疗成为生命科学研究的热点，是近年来肿瘤内科提高疗效的重要突破之一。实验表明，24 h明暗交替使哺乳动物中超过300种生理活动呈现昼夜节律的规律性变化[1]，而对其调控的不断认识和研究为时辰药理学打下了坚实的理论基础。细胞的昼夜节律调节着抗癌药物的代谢动力学，使抗癌药物随给药时间的不同使其不良反应及抗癌活性产生差异。根据生物节律的变化，选择合适的用药时机，可以在提高药物疗效的同时减少药物毒性。恶性肿瘤严重危害人类的健康和生命，化疗作为进展期胃癌主要的治疗手段之一，在大量杀伤肿瘤细胞的同时也损伤患者正常的免疫功能[2]，其严重的毒副作用使许多患者不能耐受化疗，从而影响疗效和患者的生活质量。自20世纪60年代以来氟尿嘧啶开始用于胃癌的治疗，经40余年的发展，化疗的总有效率为20%～58%，顺铂联合氟尿嘧啶的治疗有效率为40%左右。目前PF仍作为胃癌的基础化疗方案之一[3]，此方案价格便宜，但由于其毒性反应大，往往使部分患者不能耐受。为达到增效减毒、改善患者生活质量的目的，本研究中笔者采取了时辰化疗给药方法，选择药物疗效高而毒性低的时间点给药。

多项临床研究显示，恒速静脉点滴5-FU，其血浆浓度并不恒定，而表现为明显的昼夜节律变化[4]，超过80%的5-FU由二氢嘧啶脱氢酶分解代谢。因此，二氢嘧啶脱氢酶活性的昼夜节律是影响5-FU血液浓度的决定性因素，由于二氢嘧啶脱氢酶活性节律的关系，5-FU的最高血药浓度出现在每日4∶00左右，而此时进入S期的骨髓、小肠、皮肤及口腔黏膜细胞处于低谷，此时给予5-FU，其毒性显著降低，将会起到事半功倍的效果[5-6]。本研究中初步临床观察结果也显示时辰化疗组疗效优于对照组，毒性反应也明显降低。

综上所述，笔者认为时辰化疗方法值得临床进一步推广应用和研究，尤其是近年来多种新型化疗药物的广泛使用，可探索与时辰化疗联合用药，以进一步提高临床疗效。

[1]Dunlap JC.Molecular base for circadian clock[J].Cell,1999,96(2):271-290.

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