结合用药分析探讨临床药师的药学思维

王玲，姚远兵，刘颖，黄瑾（1.湖北荆门市第一人民医院药剂科，荆门市 448000；.湖北宜昌市第一人民医院药剂科，宜昌市 44000；.湖北十堰市郧阳医学院附属人民医院消化内科，十堰市 44000；4.第二军医大学长海医院药学部，上海市 004）

药师参与合理用药是临床药学工作的核心内容。药师深入临床，如何通过疾病的临床表现、诊断要点和实验室检查结果进行分析，怎样应用所掌握的疾病处理原则和药物的作用机制、药效学、药动学、用法用量、不良反应、药物相互作用等知识，在临床药物治疗中发现、解决及防止出现用药问题，是药师能够参与药物治疗的重要因素。现结合1例急性胰腺炎患者的用药医嘱进行分析，探讨临床药师的药学思维。

1 病例摘要

某患者，男性，36岁，因“上腹痛10 d伴黄疸，再发加重1 d”入院。患者10 d前起无明显诱因出现上腹痛，伴黄疸、尿黄，在院外输液治疗（头孢菌素类，具体不详）1周后腹痛消失，仍有黄疸，今晨患者腹痛加重，伴有腹胀、出冷汗。既往无特殊病史。查体：体温（T）36.1℃，脉搏（P）每分钟78次，呼吸（R）每分钟19次，血压（BP）126/91 mmHg（1 mmHg＝133.322 Pa），急性病容，皮肤巩膜明显黄染，上腹及左侧腹压痛，无反跳痛，Murphy征（+），肠鸣音减弱。白细胞（WBC）计数13.96×109·L－1，中性粒细胞百分比（N%）：90.7%，血淀粉酶（AMY）1440 IU·L－1；肝功能：丙氨酸氨基转移酶（ALT）209.6 IU·L－1，天冬氨酸氨基转移酶（AST）72.3 IU·L－1，血清总胆红素（TBIL）78.1 μmol·L－1，结合胆红素（DBIL）47.4 μmol·L－1，γ-谷氨酰转移酶（GGT）1091.3 IU·L－1，碱性磷酸酶（ALP）406 IU·L－1，空腹血糖（GLU）7.62 mmol·L－1；胰腺CT示：胆囊结石胆囊炎、肝外胆管结石、胆总管扩张、胰腺炎并腹腔积液。诊断：胆源性重症急性胰腺炎（BSAP）。入院后即告知病重、禁食。首日用药医嘱见表1。

表1 首日用药医嘱单Tab 1 First-day medication order

2 用药方案分析

根据患者症状、体征及辅助检查，排除其他疾病，胆源性急性胰腺炎（BAP）诊断成立。APCT扫描，根据炎症的严重程度分级为A～E级[1]。A级：正常胰腺；B级：胰腺实质改变，包括局部或弥漫的腺体增大；C级：胰腺实质及周围炎症改变，胰周轻度渗出；D级：除C级外，胰周渗出显著，胰腺实质内或胰周单个液体积聚；E级：广泛的胰腺内、外积液，包括胰腺和脂肪坏死，胰腺脓肿。A～C级：临床上为轻症急性胰腺炎（MAP）；D～E级：临床上为重症急性胰腺炎（SAP）。该患者CT分级为D级，为BSAP。同时，患者伴黄疸、胆囊结石胆囊炎、肝外胆管结石及胆总管扩张，胆道梗阻不解除，病情随时可能加重，行内镜下Oddi括约肌切开术及鼻胆管引流术利于控制病情，但患者要求先予保守治疗。BSAP保守治疗以综合治疗为主，用药种类较多，药师应主要关注抗菌药物的选择、生长抑素的给药剂量与方式、药物配伍情况及可能发生不良反应的预防和监测，等等。另外，患者肝功能受损、胆管梗阻，需避免给予加重肝脏损害及通过胆道排泄的药物；血糖升高，应注意监测，并避免应用可致血糖升高的药物。

2.1 药物选择

根据2003年中华医学会消化病学分会发布的《急性胰腺炎诊治指南（草案）》（简称《指南》）[1]，在积极补足血容量，维持水、电解质和酸碱平衡等的基础上，给予生长抑素注射液、注射用泮托拉唑钠、丹参注射液、奥硝唑氯化钠注射液和柴芍承气汤等，均符合《指南》推荐。

《指南》明确指出，BSAP应常规使用抗生素，胰腺感染的致病菌主要为革兰阴性菌和厌氧菌等肠道常驻菌，抗生素的应用需遵循：抗菌谱以抗革兰阴性菌和厌氧菌为主、脂溶性强、有效通过血胰屏障等3大原则，推荐甲硝唑联合喹诺酮类药为一线用药，疗效不佳时改用亚胺培南/西司他丁钠或根据药敏试验结果选药。此外[2]，第3代头孢菌素也可通过血胰屏障，但疗效较碳青霉烯类、喹诺酮类药及甲硝唑低。有学者[3]结合国内、外研究进展，主张预防性用药首选喹诺酮类+甲硝唑注射液，如感染严重则加用第3代头孢菌素或亚胺培南/西司他丁钠。根据头孢哌酮/舒巴坦钠的药动学，该药主要经肾脏排泄，约25%的头孢哌酮和84%的舒巴坦随尿排泄，余下的大部分头孢哌酮经胆汁排泄，故慎用于严重胆道梗阻患者。

该患者症状严重，院外已给予头孢类药治疗，但效果不理想。头孢哌酮/舒巴坦钠在胆内血药浓度高，胆道感染适合，但不宜为胰腺炎一线用药。并且，患者影像学检查及肝功能均提示胆管梗阻，不利于头孢哌酮排泄，使半衰期延长，易致药物蓄积以致不良反应的发生率增加。为提高药物治疗的有效性和安全性，建议医师结合患者具体病情和《指南》给予个体化治疗方案。

2.2 药物用法用量

抗菌药物的给药剂量和给药间隔时间取决于药物的半衰期、有无抗生素后效应及持续时间的长短、以及其杀菌作用是否有浓度依赖性等因素。对于时间依赖性抗菌药物，由于其杀菌效果主要取决于血药浓度超过所针对细菌的最低杀菌浓度（MIC）时间，与血药峰浓度关系不大，且增加药物浓度并不能有效增强药物的抗菌活性，却可能导致药物蓄积而产生不良反应。因此，保证这类药物临床药效的关键是缩短给药间隔，维持、延长有效浓度的时间，使24 h内血药浓度高于致病菌MIC的时间≥14 h[4]。

头孢哌酮/舒巴坦钠为时间依赖性抗菌药物，根据其药动学、药效学，静脉滴注时应每日用药2次，并且对于肝功能减退并胆管梗阻患者，需调整给药剂量。头孢哌酮/舒巴坦钠常规给药剂量为2～4 g，严重感染可加至8 g，均分2次给药。本病例中，应用头孢哌酮/舒巴坦钠5 g，qd，严重超量且给药次数少，致治疗效果差，极易发生不良反应，应调整用药剂量，防止此类医源性损伤出现。

2.3 药物溶媒

泮托拉唑为第3代质子泵抑制剂，其结构属苯并咪唑类，具有亚磺酰基，是弱碱性化合物，其水溶液不稳定，在酸性溶液中很快分解。其降解速度与pH值直接相关，溶媒pH值较高，与其配伍的稳定性较好，反之则稳定性差。当溶媒pH值低于7.0时[5]，泮托拉唑溶解度明显降低，并出现变色及棕黄色沉淀，降解速度加快尤其明显，因此在临床应用时应避免与其它药物尤其是酸性药物配伍。本病例中，将泮托拉唑溶于5%葡萄糖注射液中不合理，提示药师应随时关注医嘱单，及时发现医师易忽视的用药细节。

2.4 药物配伍

由于胰腺微血循环障碍是胰腺坏死的重要因素，故给予低分子右旋糖酐、丹参等药物改善微循环，有助于病情的好转。但据文献[6]报道，尽管复方丹参注射液与右旋糖酐-40注射液配伍6 h内溶液的pH值、颜色、澄明度以及原儿茶醛和右旋糖酐-40的含量均无明显变化，然而临床上因两者配伍使用所致的不良反应发生率较高，特别以过敏性休克对机体的危害最大，甚至导致死亡，因此临床上应尽可能避免合用。在这点上药师应发挥自身的药学优势，弥补医师药学知识的不足。

2.5 给药途径选择

对于BSAP患者，生长抑素可抑制胰液和胰酶分泌，抑制胰酶合成，被《指南》推荐尽早使用。由于输注该药速度[7]超过50 μg·min－1时，患者会出现恶心、呕吐现象，且生长抑素半衰期短，仅为2～3 min，用药过程不可间断。故本病例中，采用持续微泵的给药途径，利于维持稳定的血药浓度，在获得最大治疗效果的情况下将不良反应的发生率降至最低。

2.6 药疗方案补充

BSAP患者常规予以禁食，但应补充人体每日所需的营养物质、微量元素等，故给予葡萄糖、氨基酸、氯化钾、氯化钠、维生素C、维生素B6等合理。但本患者空腹血糖升高，可能与胰岛素释放减少和胰高血糖素释放增加有关。为控制血糖，药师建议补充药疗方案，静脉输入葡萄糖时[8]加入相应的胰岛素，按1个单位胰岛素∶3～4 g葡萄糖的比例，监测血糖，根据结果适时调整胰岛素用量。

综上分析，可以看出本病例中存在很多问题，如抗菌药物选择欠佳，给药剂量、给药次数错误，溶媒选择不合理，药疗方案欠缺以及合用了有配伍禁忌的药物等。

3 可能发生的不良反应防治

3.1 严重、发生率较高的不良反应

3.1.1 变态反应。以头孢哌酮、右旋糖酐-40与复方丹参注射液的报道较多，严重者可发生过敏性休克甚至死亡。复方丹参注射液与低分子右旋糖酐联用时发生变态反应的几率明显增加，提示二者不宜配伍。临床药师应协助医师避免不合理用药，密切监护尤其有过敏史的患者，一旦出现此类不良反应，立即停药救治。

3.1.2 肾上腺皮质激素样作用。甘草酸经葡萄糖醛酸酶在体内水解成葡萄糖醛酸和甘草次酸，甘草次酸与肝脏内类固醇的代谢酶的亲和力大于类固醇，从而阻碍了醛固酮和皮质醇在肝脏的灭活，产生明显的皮质激素样效应。甘草酸二铵为α体甘草酸二铵盐，是甘草有效成分的第3代提取物，对血钠、血糖、血钾的影响较β体甘草酸小，但仍有高血压、血钠潴留、低血钾、高血糖等不良反应的报道。临床药师应对患者进行预防性指导说明，密切关注血糖、血压、血清钾、钠浓度，如出现异常及时提示医师采取相应措施。

3.2 其他需注意的不良反应

复方丹参注射液导致的心力衰竭、肝损害、溶血尿毒综合征；右旋糖酐-40导致的休克、急性肾衰；头孢哌酮导致的双硫仑样反应、血小板减少、严重凝血功能障碍等，发生率虽小但较严重，药师仍需重视。对于双硫仑样反应，药师可嘱咐患者在应用头孢哌酮期间及停药7 d内禁止饮酒，禁用含乙醇成分的药物或食物等。

其他如神经系统的头痛、头晕，消化系统的恶心、腹泻等，症状一般较轻微，停药或对症治疗即可消失。药师应告知患者可能出现的不良反应，以及怎样避免或处理不良反应的发生。

4 小结

从本例患者的用药分析可看出临床药师的药学思维方式。首先，药师要全面了解患者的基本情况，如主诉、现病史、既往史、辅助检查等；其次，结合治疗指南、药物的药理、药效、药动学等审核用药医嘱，对药物的选择、剂量、配伍、给药途径等进行分析；最后，关注患者与药物之间的关系，包括不良反应的预防与监测等。本病例中，药师发现了多个用药问题并提出了解决建议，并对可能发生的不良反应提出了相应的预防和处理措施。同时，药师的药学思维能力得到了显著提高，也更加体现出临床药师工作的重要性。

总之，临床药师通过从药物的选择、用法用量、溶媒、配伍、给药途径、不良反应等各个方面全面分析用药医嘱，可促使药师不断学习临床相关知识，并提高对自己所掌握的药学知识在具体病例中的应用能力，对于临床药师开展药学服务，保障药物在临床使用过程中安全、有效、经济具有重要意义。

[1]中华医学会消化分会胰腺疾病学组.中国急性胰腺炎诊治指南（草案）[J].中华消化杂志，2004，24（3）：190.

[2]毛恩强.重症急性胰腺炎合并感染的防治[J].肝胆外科杂志，2006，14（6）：463.

[3]刘 岩，路 筝，李兆申，等.重症急性胰腺炎继发感染及其防治：310例分析[J].胃肠病学，2006，11（10）：594.

[4]郭好水.抗菌药物注射给药方法和投药间隔的调查[J].医药导报，2006，25（10）：1076.

[5]李 军，部敬顺，张 鉴.注射用泮托拉唑钠的稳定性考察[J].中国药房，2005，16（21）：1655.

[6]熊芬霞.丹参注射液的配伍禁忌[J].中国药房，2005，16（13）：1036.

[7]国家食品药品监督管理局药品审评中心，四川美康医药软件研究开发有限公司.药物临床信息参考[M].2006年版.成都：四川科学技术出版社，2006：636、637.

[8]郑芝田.胃肠病学[M].第3版.北京：人民卫生出版社，2006：1387.