麻醉诱导期间靶控输注舒芬太尼对丙泊酚镇静作用的影响Δ

刘礼胜，张兴安，邵伟栋，吴群林，曾晓晖，徐波，施冲

（1.广州军区广州总医院麻醉科，广州市 510010；2.广州军区广州总医院药学部，广州市 510010）

舒芬太尼起效迅速、镇痛效果强、可控性好，常复合丙泊酚全凭静脉麻醉用于麻醉诱导与维持。但舒芬太尼可引起呼吸抑制和低血压、心动过缓、胸肌强直等不良反应（ADR），而血药浓度与药物效应、ADR的发生率有密切关系。本研究拟通过观察麻醉诱导期间舒芬太尼在睫毛反射、意识消失时对丙泊酚的量效关系，应用药效学相互作用模型[1]进行非线性回归拟合分析，通过等辐射法分析两者的相互作用，探讨舒芬太尼复合丙泊酚全凭静脉麻醉时适宜的靶浓度值，为临床应用提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择符合美国麻醉师协会（ASA）Ⅰ或Ⅱ级全麻手术标准患者40例，年龄18～64岁，体质量49～75 kg，身高149～181 cm，体质量指数18～30 kg·m－2。排除有心血管系统、神经系统疾病，肝肾功能障碍，以及术前长期服用镇痛或镇静类药物史者。以舒芬太尼血浆靶浓度将患者随机分为0 ng·mL－1（A组）、0.2 ng·mL－1（B组）、0.4 ng·mL－1（C组）、0.8 ng·mL－1（D组）4组，每组10例（男性、女性各5例）。本研究经广州军区广州总医院医学伦理委员会批准，受试者均签署书面知情同意书。

1.2 麻醉方法

入室后建立静脉通道，在局麻下行桡动脉穿剌，行桡动脉血压监测与抽取血样。连接Mp30多功能监测仪（荷兰Philips公司），监测心电图（ECG）、脉搏血氧饱和度（SpO2）、呼吸末二氧化碳分压（PETCO2）、动脉血压（BP），由麻醉信息管理系统（AIMS）自动实时采集监测数据。面罩吸纯氧，按设定的靶浓度进行舒芬太尼靶控输注（TCI），舒芬太尼在整个研究中维持靶浓度不变。当舒芬太尼血浆浓度与效应室浓度达到平衡，开始丙泊酚TCI，初始靶浓度设定为1.0 μg·mL－1。当丙泊酚血浆浓度与效应室浓度达到平衡时每次增加0.5 μg·mL－1直至意识消失，每间隔1 min观察睫毛反射、意识变化，同时记录睫毛反射和意识消失时药物预计血浆浓度和效应室浓度和剂量（令患者睁眼，用棉签从眼角触及睫毛，不出现闭眼反应时判定为患者睫毛反射消失；对语言刺激无反应且摇动双肩无变化时判定为患者意识消失）。TCI系统采用TIAC-Ⅰ型静脉麻醉控制仪（广州亿福迪医疗器械有限公司），以血浆浓度为目标靶浓度，按年龄、性别、身高、体质量、标准注射器（美国BD公司）进行设置。丙泊酚（意大利AstraZenecaS.p.A公司，批号：EW799）与舒芬太尼（湖北宜昌人福药业有限公司，批号：080201）的TCI参照文献[2，3]报道的各药动学参数。记录麻醉诱导期间BP、心率（HR）变化，观察诱导期间胸壁肌僵、低血压（收缩压（SBP）≤80 mmHg（1 mmHg＝133.32 Pa））、心动过缓（HR≤50次·min－1）等ADR的发生情况。麻醉过程中如出现上述情况给予麻黄素或阿托品等相应处理，术后24 h内随访患者有无术中知晓。

1.3 药物浓度检测

输注舒芬太尼达到血浆浓度与效应室浓度平衡后每3 min记录TCI泵显示的舒芬太尼和丙泊酚的血浆浓度，同时采取动脉血4 mL注入肝素试管中，离心分离血浆后分成2份，－20℃低温保存，4周内测定丙泊酚与舒芬太尼浓度。丙泊酚用反相高效液相色谱法测定其血药浓度[4]，通过测定丙泊酚与内标麝香草酚的峰面积比，经丙泊酚血药浓度的标准曲线和回归曲线（Y＝4.444C+0.187，r＝0.998）计算每个丙泊酚样品的血药浓度。丙泊酚最低定量限为0.1 μg·mL－1，精密度批内、批间变异均＜5%。舒芬太尼用高效液相色谱-质谱联用法测定其血药浓度[5]，以液相色谱-质谱联用法测定舒芬太尼与内标芬太尼峰面积之比，经舒芬太尼血药浓度的标准曲线和回归曲线（Y＝3.1358C+0.2625，r＝0.9976）计算每个舒芬太尼样品的血药浓度。舒芬太尼最低定量限为0.05 ng·mL－1，精密度批内、批间变异均＜10%。标准品分别由捷利康公司和湖北宜昌人福药业公司提供。

1.4 统计学方法

1.5 药物相互作用分析

采用 GraphPad Prism 5 Demo（GraphPad Software，Inc.USA）软件包。药效学相互作用模型公式：

其中，ECprop，Effect（i）和 ECsuf，Effect（i）分别为每个患者睫毛反射消失或意识消失前、后丙泊酚与舒芬太尼血药浓度的平均值；Effect为睫毛反射消失或意识消失；EC50，prop和 EC50，suf分别为 50%患者睫毛反射消失或意识消失时单用丙泊酚和舒芬太尼血药浓度；ε为药效学相互作用线形的无量纲参数。ε＝0为直线表示相加作用，ε≠0为曲线表示非相加作用。

ε＝0为相加作用，药效学相互作用模型公式（1）转换为：

ε≠0为非相加作用，药效学相互作用模型公式（1）转换为：

用公式（2）、（3）作非线性回归分别拟合睫毛反射、意识消失时相加和非相加作用的 EC50，prop、EC50，suf或/和参数ε。分别将睫毛反射消失、意识消失时相加作用和非相加作用公式差异性行F检验，P＜0.05为差异有统计学意义，确定是相加作用还是非相加作用。若为非相加作用，进一步用等辐射法分析两者为协同或拮抗作用。等辐射法公式：

2 结果

2.1 一般情况

4组患者年龄、体质量、身高及体质量指数比较差异无显著性（P＞0.05），见表1。观察期间A组有1例患者麻醉诱导期间出现HR＜50次·min－1、BP＜80 mmHg，静脉注射麻黄素后均恢复。所有患者无胸壁肌僵和术中不良记忆。

2.2 TCI系统准确性评价

舒芬太尼和丙泊酚实测血药浓度与靶浓度呈线性相关，r分别为0.923、0.881。各组患者舒芬太尼实测血药浓度相对稳定，PE＝－6.9%，MDPE＝－10%，MDAPE＝14.4%，详见图1。随着丙泊酚靶浓度阶梯样升高，丙泊酚实测血药浓度值相应改变，PE＝－11.6%，MDPE＝－14.4%，MDAPE＝15%，详见图2。

表1 患者一般情况（n＝10±s）Tab 1 General state of patient（sn＝10±s）

表1 患者一般情况（n＝10±s）Tab 1 General state of patient（sn＝10±s）

组别A组B组C组D组年龄/岁39.6±12.640.7±11.039.8±11.238.3±10.0身高/cm 164.4±8.9163.2±9.2165.4±5.7165.1±7.5体质量/kg 62.5±6.462.1±8.264.3±6.860.6±9.3体质量指数/kg·m－2 23.1±1.623.4±3.323.5±2.522.3±3.7

图1 舒芬太尼实测血药浓度与预测靶浓度相关分析Fig 1 Correlation analysis of sufentanil between measured plasma concentration and predicted target concentration

图2 丙泊酚实测血药浓度与预测靶浓度相关分析Fig 2 Analysis on measured plasma concentration and target plasma concentration of propofol

2.3 药物相互作用分析

用药效学相互作用模型作非线性回归分别拟合睫毛反射和意识消失时相加或非相加作用的 EC50，prop、EC50，suf和参数ε，睫毛反射消失时相加作用和非相加作用公式拟合差异性检验，F＝0.11（P＝0.74＞0.05）；意识消失时相加作用和非相加作用公式拟合差异性检验，F＝0.53（P＝0.47＞0.05），详见表2。

表2 患者睫毛反射消失和意识消失前后丙泊酚和舒芬太尼实测血药浓度（n＝10，±s）Tab 2 Measured plasma concentration of propofol and sufentanil before and after losing eyelash reflex and consciousnes（sn＝10±s）

表2 患者睫毛反射消失和意识消失前后丙泊酚和舒芬太尼实测血药浓度（n＝10，±s）Tab 2 Measured plasma concentration of propofol and sufentanil before and after losing eyelash reflex and consciousnes（sn＝10±s）

与A组比较：＊P＜0.05；与B组比较：#P＜0.05；与C组比较：ΔP＜0.05vs.group A：＊P＜0.05；vs.group B：#P＜0.05；vs.group C：ΔP＜0.05

组别A组B组C组D组丙泊酚/μg·mL－1 3.87±0.343.90±0.773.12±0.772.61±0.56＊#睫毛反射消失前后均值舒芬太尼/ng·mL－1 00.18±0.050.41±0.130.67±0.09丙泊酚/μg·mL－1 2.74±0.262.67±0.812.31±0.731.58±0.66＊#Δ意识消失前后均值舒芬太尼/ng·mL－1 00.18±0.010.38±0.090.68±0.08

睫毛反射消失时等辐射法公式：ECprop/2.81 μg·mL－1+ECsuf/1.82 ng·mL－1＝1，意识消失时等辐射法公式：ECprop/4 μg·mL－1+ECsuf/1.98 ng·mL－1＝1。患者睫毛反射消失和意识消失时丙泊酚与舒芬太尼的量效关系的等效图均呈直线，其中睫毛反射消失时ECprop＝2.81 μg·mL－1－1543.96×ECsuf，意识状态消失时ECprop＝4 μg·mL－1－（2020.20×ECsuf），详见图3、图4。

图3 50%患者睫毛反射消失时丙泊酚与舒芬太尼的量效关系Fig 3 The dose-effect relation between propofol and sufentanil in 50%patients who loss eyelash reflex

图4 50%患者意识消失时丙泊酚与舒芬太尼的量效关系Fig 4 The dose-effect relation between propofol and sufentanil in 50%patients who loss consciousness

2.4 全麻诱导期间丙泊酚效应室浓度

D组分别与A、B组比较，在睫毛反射与意识消失时丙泊酚的效应室浓度均明显减少（P＜0.05）；与C组比较，D组在睫毛反射消失时丙泊酚的效应室浓度也明显减少（P＜0.05），详见表2。

3 讨论

麻醉诱导期间常利用药物相互作用特点复合用药以达到治疗作用最大化、ADR最小化的目的。等辐射法是一种简单精确的分析药物之间相互作用的一种方法，常用概率分析法或点斜法计算单独用药的ED50，再采用等辐射法分析[1，6，7]。阿片类药物镇静作用弱，临床常用剂量不能使患者意识消失，用概率分析法或点斜法无法得到单独用药时镇静催眠的ED50[8，9]。笔者采用最小二乘法非线性回归拟合舒芬太尼和丙泊酚单独用药时的EC50和参数ε，再用等辐射法分析药物之间的相互作用。

对全部血标本进行分析舒芬太尼与丙泊酚实测血药浓度与目标浓度的r分别为0.9230、0.881，有良好的相关性。临床通常认为MDPE＜15%、MDAPE＜30%TCI系统临床应用可以接受。本研究观察到的舒芬太尼与丙泊酚血药浓度实测值与预测值误差分别为MDPE＝－10%、MDAPE＝14.4%和MDPE＝－14.4%、MDAPE＝15%，低于临床应用允许误差范围，能够可靠维持血药浓度的稳定。

舒芬太尼与丙泊酚对镇静催眠作用可能为相加或协同作用。Schraag等[10]将30例行妇科手术的患者随机分配到通过拉丁方设计的丙泊酚靶浓度为1、2、3、4、5或6 μg·mL－1与舒芬太尼靶浓度为0.1、0.2、0.3、0.5或1.0 ng·mL－1的两两组合的各组，各组进行靶控输注并观察麻醉诱导时患者意识消失点效应，并用极大似然法进行Logistic回归分析，并得出意识消失时丙泊酚与舒芬太尼相互作用呈非线性关系，2药在意识消失水平没有显示协同作用而只是相加作用。Hentgen等[11]使用等辐射法研究舒芬太尼与丙泊酚在甲状腺手术中麻醉诱导气管插管时、切皮时、甲状腺切除时3个效应点2药的相互作用，结果在切皮时和甲状腺切除时两种药物的血药浓度有明显的负相关性，而在麻醉诱导气管插管时随着舒芬太尼靶浓度的线性升高使意识消失的丙泊酚的需要量只是轻微减少，2药对意识消失的作用也没有显示有协同效应。笔者以临床最常用的麻醉深度观察指标——睫毛反射和意识变化作为镇静催眠的药效学指标，在舒芬太尼临床常用浓度范围0.2～1 ng·mL－1内，通过检测40例患者的舒芬太尼与丙泊酚血药浓度，用药效相互作用模型作非线性回归拟合单独用药时丙泊酚与舒芬太尼的EC50和参数ε。睫毛反射消失时相加作用和非相加作用公式拟合差异性检验，F＝0.11（P＝0.74）；意识消失时相加作用和非相加作用公式拟合差异性检验，F＝0.53（P＝0.47），均无统计学差异，且睫毛反射消失、意识消失时量-效关系图显示均呈直线，证实舒芬太尼血药浓度0.18～0.68 ng·mL－1与丙泊酚血药浓度1.58～3.87 μg·mL－1范围内两者在镇静催眠方面呈相加作用，此结果与国外报道相似。

舒芬太尼可降低丙泊酚麻醉诱导期间的血药浓度，减少丙泊酚用量。Forestier等[12]研究发现，接受冠脉搭桥手术的患者中，在脑电双频指数（BIS）监测下麻醉给予靶控输注丙泊酚复合使用不同效应室浓度的舒芬太尼（0.5、0.75、1、1.25、1.5 ng·mL－1），锯胸骨前后舒芬太尼浓度分别为1.25 ng·mL－1、0.8 ng·mL－1时可使丙泊酚的效应室浓度达到最小即1.23 μg·mL－1、0.25 μg·mL－1，丙泊酚靶浓度调整次数少。Vuyk等[13]报道，单独丙泊酚麻醉诱导时50%患者睫毛反射、意识消失血药浓度（Cp50）分别为2.07 μg·mL－1和3.4 μg·mL－1。本研究所得结果稍高于此水平，分别为2.81 μg·mL－1和4 μg·mL－1，舒芬太尼靶浓度从0 ng·mL－1升至0.4 ng·mL－1使睫毛反射、意识消失的丙泊酚血药浓度分别降低16%、19%，舒芬太尼靶浓度从0 ng·mL－1升至0.8 ng·mL－1使睫毛反射、意识消失的丙泊酚血药浓度分别降低42%、33%，分别再降低26%和14%，明显地降低了丙泊酚镇静催眠的血药浓度，表明舒芬太尼靶浓度≥0.4 ng·mL－1时可明显降低丙泊酚的效应室浓度，减少丙泊酚用量。

麻醉诱导期间舒芬太尼在一定范围内可明显降低丙泊酚在睫毛反射消失、意识消失时的血药浓度，两者在镇静催眠作用方面表现为相加作用。结合两者药物相互作用和临床应用特点，推荐临床以舒芬太尼靶浓度0.4～0.8 ng·mL－1为宜，但尚须临床进一步验证。

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