肾移植术后环孢素A个体剂量调整方案研究

李顺东

自从肾移植进入环孢素A(CsA)时代后，其对成功同种异体肾移植作出了划时代的贡献，其有效地降低了临床急性排斥的发生，大大提高了移植物的存活时间，促进了临床器官移植医学的发展，但CsA肾毒性亦成为影响供肾长期存活的主要不良因素，在临床应用中如何掌握CsA用量是每个肾病内外科医生及肾移植者最关心的问题。目前尚缺乏可靠、实用的CsA剂量调整标准，本文将对此作如下探讨。

1 材料和方法

1.1 病例选择

本组21例患者为我院1991年5月～2001年4月肾移植者，男15例，女6例，年龄16至56岁，平均40.3岁，存活5年以上5例，10年者2例，超过1年者8例。

1.2 CsA用药方案

肾移植术后均采用“CsA+AzA(硫唑嘌呤)+Pred(泼尼松)”三联免疫抑制治疗方案。具体方案：甲基泼尼松龙中及术后第1～2d各1.0g静滴，术后第3d改0.5g静滴，第4d口服泼尼松30mg，每月递减5mg，维持剂量10mg/d。CsA于术后第2d开始口服，起始量为6～8mg.kg-1.d-1，分2次口服AzA于手术前1d口服200mg，术日100mg口服，术后第3d开始口服50mg/d维持用药，部分患者加用ALG、OKT3预防急性排拆反应。

1.3 血样本采集

术后患者服用CsA3日以上，常规在2月内每周采血2次，术后3月每周采血1次，3个月至半年内每2～4周采血一次，半年以上不定期采血，主要检测肾功能并同时检测尿常规，有时同时化验肝功能和CsA谷浓度。

2 结果

经治疗后21例均不同时间，血肌酐(SCr)缓慢升高(SCr＞176.7umol/L)，移植后半年内多于半月至3月SCr升高，1年后SCr升高出现时间极不规律，每天升高值＜26mmol/L，同时检测尿常规未见异常，血压多相应升高，CsA血药浓度谷值多于正常范围内，且较多例次部分浓度仅为正常低值，同时移植肾彩超正常。出现CsA急性药物肾毒性，此时果断减少CsA剂量约0.2～1mg/kg/次，移植越久每次减量越小，减量3～5天即检测肾功能，发现SCr很快降至正常，如减量太多则SCr反而较减量前更升高，可将SCr小剂量减少重调至使SCr降至正常值的剂量，在减量期采取3～7天再复查一次，如SCr稳定正常或更加下降则CsA剂量调节有效。此剂量下极少发生肝毒性。并将部分特例报道如下。

有23例次虽然CsA浓度超过正常范围，但肾功能正常，经减量后SCr反而升高明显，故未再减量，再过2～4周后SCr升高，再减CsA量，则SCr恢复正常，有2例移植1年后从移植开始CsA用量为8mg.kg-1.d-1，约每1～3月后出现SCr升高，但CsA谷值正常，有时多为低值，经减量后SCr恢复正常，现一例术后2年4个月以1.5mg.kg-1.d-1维持半年未见SCr上升，且CsA谷值低于正常值，例术后1年半以1.3mg.kg-1.d-1维3月SCr未升高，一例1991年10月肾移植者，经每1～2月减少CsA量约0.5～1mg未测浓度，仅测肾功能及小便常规同时未增加AzA及Pred剂量，仍以AzA50mg/d.Pred10mg/d维持治疗，肾功能正常，能正常工作，其他移植者均于肾功能出现中毒改变时减量，其中15例超过1年以上者，一年后均至少减为3～4mg.kg-1.d-1，移植7年2例CsA用量分别为1.2和1.5mg.kg-1.d-1，移植肾越久CsA用量越小,且剂量稳定维持越长。一例因肾功能2年后自行减量出现慢排(血压升高、蛋白尿、SCr380umol/L左右)正处于中西药治疗观察中。一例8年后死于脑出血。CsA剂量与平均谷浓度见例表1。

表1 CsA剂量与平均谷浓度情况

3 讨论

进入2000年后我国许多大、中型医院相继开展肾移植手术，CsA仍为主要免疫抑制剂，术后CsA合理应用成为主要问题，在调整CsA剂量时，应考虑到血药浓度是客观的指标，有明显的指导意义，但应考虑到血药浓度及患者吸收、代谢及其他药物相关作用等多种因素的影响，个体差异非常大，所以还应结合临床及其他检验指标进入CsA剂量调整[1]。由于CsA安全范围小,毒性反应强,体内过程差异很大,即使患者服用等剂量CsA其血药浓度也有很大差异[2]。为了更好的指导用药，尤其在没开展CsA血药浓度监测情况下，经定期化验肾功能，以调整CsA剂量，及时预防肾毒性，更可增加患者服药顺应性，警惕急性排斥反应等危险因素，更能防治CsA长期肾毒性所致不可逆移植肾失功。

至于目前国内外争论较多的CsA最佳剂量，我们发现SCr正常下的CsA剂量，有望使受者移植物长期理想存活，同时本研究亦发现一旦CsA减量至维持有效量后，再增加剂量，血肌酐2～3d即较快升高，故不必担心量不足和容易引起慢性排斥反应。

现移植物长期存活是整个移植界最关心的问题，Pirsch[3]等的资料发现2/3的CsA为基础的肾移植患者，10年后仍能保持良好的肾功能，慢排是影响长期存活的主要原因，有人认为引起慢排的主要危险因素有急排(AR)，术后1年CsA剂量较低(＜5mg.kg-1.d-1)，感染、女性和再移植者[4-5]，本研究发现1年后全部CsA剂量＜5mg.kg-1.d-1，且肾功能等恢复好，能长期存活，故从CsA易致肾毒性、高血压等副作用来看CsA的小剂量化可能更有利于移肾长期存活。

CsA早期肾毒性具有迅速可逆的特点，若减少CsA剂量肾功能即可恢复正常，减量后抗排斥是否足量十分令人关心。肾移植是否成功最客观的指征是移植肾功能是否正常(SCr＜176mmol/L)同时尿常规检测异常亦为判断排斥反应最方便易检测的手段，因不管急性或慢性排斥反应均会出现SCr升高、蛋白尿等临床改变，本研究未发现SCr升高时出现蛋白尿，同时CsA谷浓度多不提示中毒值，正确判断为肾毒性，每次CsA减量后SCr降至正常，随着时间延长，原来的CsA治疗浓度则成为中毒浓度，本研究未发现适当减量后出现排斥反应，均未用其他药取代CsA。与石允义[6]等报道的早期低剂量CsA应用并不增加移植术后早期急排斥反应发生率及远期存活率和生存率相一致。

为何大部分患者即使在CsA维持用药期会反复出现中毒现象，并且如果再用初始剂量或上次出现中毒时的剂量下SCr会较快升高？是否移植肾在努力顺应新环境，努力避免不必要大剂量药物所致肾毒性，后者前提条件是移植肾必须经受异体对其免疫攻击，达到双重保护平衡点：即有效抗排斥又避免肾毒性？在这种异体生存情况下，虽然不能完全摆脱药物保护帮助，但其会发挥耐受本领而摆脱大剂量药物帮助的二重性(抗排斥和肾毒性)之移植肾损伤，从这点来看，其对CsA是一种积极“放弃”作用，以致常出现小剂量CsA亦不耐受其毒性而能有效耐受排斥反应，此现象不能完全用“免疫耐受”解释，有待基础和临床工作进一步研究，总之对CsA最佳剂量调整方案，本研究认为以肾功能中SCr不升高为主要标准，兼顾尿常规；同时正在减量过程中CsA理想剂量仍以及时化验SCr值作为标准。我们将会继续观察CsA是否易中毒和剂量大小者慢排(CR)发生率和移植肾长期存活时间，同时重新从CsA用量递减速度和程度估计移植肾远期预后提供临床依据。

[1] Jao S,Waltzer W,Arheit LA,Acute cyclosporine induced decrease in GFR is mediated by changes in renal blood flow(RBF)and renal vascular resistance(RVR)[J].Kidney Int,1986;29:431～437.

[2] 石杰.曹勇.张新惠,年龄环孢素浓度肾移植术后疗效之相关性分析[J].中华肾脏病杂志,2006,17(4):307.

[3] Pirsch JD,D'Alssandor Am,knechtle SJ et al,R enaltransplantion in the cy-closporine era[J].Transplant Proc,1993,25(13):15.

[4] Jindac RM,Hariharan S.Chronic rejection in kidney transplants.An in-depth review[J].Nephron,1999,83(1):13-24.

[5] Rao KV,Rose JK.Incidence,histological pattern,and clinical outcome of rejection episodes occurring in the late posttransplant period[J].Tra nsplantasion,1985,40(6):631-637.

[6] 毛允义,林伟,李新长,等.低剂量环孢素A与肾移植患者术后存活的关系[J].实用临床医学,2008,9(3):51-52.