经颅磁刺激技术在大脑语言优势半球定侧中的价值

孙 红,付 伟,王玉平

癫痫外科手术要求在彻底切除致痫灶的同时,最大限度地保留患者的语言功能区等大脑重要功能区。目前,国际上多数癫痫中心已不再应用 Wada试验,而倾向于用无创或微创手段进行语言功能区的术前定位评估[1]。我院利用高频、阈上强度的重复经颅磁刺激 (rTMS)对 7例难治性癫痫患者进行术前评估,初步探讨 rTMS对大脑语言优势半球定侧的可靠程度,预测术后发生语言功能障碍的风险。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取 2006年 10月—2009年 2月在首都医科大学宣武医院神经科病房接受术前评估的 6例拟行左侧大脑半球切除术和 1例右侧脑动静脉畸形 (AVM)致痫灶切除术的难治性癫痫患者为研究对象。7例患者术前均无失语和构音障碍,且智能良好,均能配合检查。本研究的实验设计和实施方案已申请并获医院临床研究伦理委员会的批准。所有患者及其家属对术前临床检查评估的必要性和可能的风险性理解并签署了知情同意书。7例患者的临床资料见表 1。

表 1 7例难治性癫痫患者的临床资料Tab le 1 The clinicaldata of 7 patients with refractory epilepsy

1.2 方法

1.2.1 rTMS方法 应用 Magstim Super Rapid stimulator磁刺激器 (Magstim Co.,Dyfed,UK)进行测定,该磁刺激器配有“8”字形风冷线圈,外径为 87 mm,最大输出强度为 2.0 Tesla。刺激频率为 20Hz。刺激强度:以每位患者各自的静息运动阈值 (resting motor threshold,RMT)作为基线开始,每次增加的幅度为各自 RMT的 20%,连续增加 3次至4个脉冲串,最高刺激强度不超过磁刺激器最大输出强度的 85%。个别患者若刺激后有明显不适感或近期发作非常频繁,应适当降低最高刺激强度至最大输出强度的 80%,以降低癫痫发作的风险。刺激时间:每个脉冲串的时限为 2 s;每个刺激序列中刺激串的间隔时间为 15 s。刺激靶点:按国际脑电 10/20电极安装系统,确定每侧大脑半球的刺激范围为 F3(F4)、C3(C4)、P3(P4)、T5(T6)、T3(T4)、F7(F8)连线之间包含的范围,刺激位点的间距为 1 cm。检查室里常规备有负压吸引、吸氧管道、地西泮、鲁米那及心肺复苏药物等,以处理可能发生的癫痫发作及其他意外情况。

具体步骤:(1)测量 RMT:以磁刺激线圈单脉冲刺激健侧相应皮质的运动代表区 (Cz前 2 cm向健侧旁开约 3 cm处),在对侧上肢的第一骨间背侧肌记录表面肌电图,10次刺激中至少出现 5次 ＞50μV的复合肌肉动作电位时所用的最小刺激强度,即此时刺激器显示的输出百分比,测得该患者的RMT。(2)确定刺激靶点:常规头部备皮,在双侧半球的头皮上分别用红色麦克笔在刺激范围内按照国际脑电图 10/20系统确定的位点 F3(4)-C3(4)-P3(4)-T5(6)-T3(4)-F7(8)做标记,在此范围内,每间隔 1 cm标记一个刺激点。 (3)设定刺激强度:从 RMT开始,每次增加 RMT的 20%刺激强度,在刺激器内预设置一个含 4个脉冲串的刺激序列;脉冲串间的刺激时间间隔和刺激频率不变,只增加刺激强度。(4)实施刺激程序:将刺激线圈平面切线位放置于头皮上相应的刺激靶点,线圈手柄朝向枕侧,在开始每一个刺激序列的前 5 s,让患者从 “1”开始数数字,刺激停止 5 s后终止数数字,每个刺激脉冲串间隔 15 s。(5)记录 rTMS对言语输出的影响:rTMS对言语输出的影响分为 3级,即无影响、言语含糊不清、完全停顿。重点记录刺激后出现言语含糊不清和言语停顿的情况。一旦出现言语障碍,立即标记刺激位点和所用刺激强度,并在相应位点再重复至少 2次,以确认其较好的重复性。

1.2.2 手术方法 在 6例大脑半球萎缩的患者中,有 4例在全麻下接受改良的大脑半球切除术,均行左额颞顶开颅,术中行皮质脑电图 (ECoG)监测。切除范围及方法:切开胼胝体,保留基底核,沿侧脑室边界将半球切除,补切海马、杏仁核、海马旁回等结构。另 1例右颞 AVM患者在全麻下接受右额颞开颅,右前颞叶切除术加颅骨修补术。

2 结果

2.1 rTMS对言语输出的影响 7例患者均能被 rTMS诱导出言语停顿,其中有 5例接受手术治疗;1例患者 (患者 3)rTMS评估显示,在患者数数字时磁刺激左半球的相应区域时出现言语不清直至言语中断,提示其语言功能区位于患侧(左),即拟切除侧,故放弃手术;1例患者 (患者 4)rTMS评估结果显示,刺激双侧半球相应区域均有言语中断,但以刺激右侧为著,提示双侧半球可能均执行其语言功能,且主要位于萎缩半球的对侧 (右侧),但是由于运动诱发电位的评估结果显示肢体运动功能分别由双侧大脑半球交叉支配,提示半球切除术后出现明显运动功能障碍的可能性较大,故对此例患者亦放弃手术。每例患者的具体评估结果见图 1～7,浅黑点表示刺激该位点可出现瞬间的言语含糊不清;黑点表示刺激该位点时可诱导出言语完全中断。

2.2 手术效果

2.2.1 患者 1在刺激其右侧半球 T4和 F8之间的上方区域(见图1)时,出现数数字中断,持续 2～3 s后恢复正常;刺激其左侧半球相应区域未见自发言语中断或言语不流利。评估后患者接受左侧大脑半球切除术,术后随访 8个月,语言功能同术前。

2.2.2 患者 2在刺激其右侧半球 T4和 F8之间的区域及近 T4后上方的区域 (见图2)时,出现言语中断;刺激其左侧半球相应区域时言语不受干扰。评估后接受左侧大脑半球切除术,术后随访 7个月,语言功能同术前。

2.2.3 患者 3在刺激其左侧半球 T3和 F7之间近 T3的上方区域 (见图 3)时,诱导出言语中断;刺激其右侧半球相应区域时言语不受干扰。未行左侧半球切除术。

2.2.4 患者 4在刺激其左侧半球 T3和 F7之间近 T3的上方区域 (见图 4a)时,出现言语中断,但该患者自述 “感左颞部肌肉收缩明显,影响到发声”;在刺激其右侧半球 T4两侧的区域 (见图 4b)时,亦诱导出言语中断,强度增至 77%～85%时,患者自述 “欲说不能”的感觉明显;刺激双侧半球相应区域,均可见言语输出受到干扰,但以右侧半球明显。未行左侧半球切除术。

2.2.5 患者 5在刺激其左侧半球 T3和 F7之间的中间区域(见图5)时,出现言语中断。刺激右侧半球相应区域时言语不受干扰。患者接受右颞前脑 AVM致痫灶切除术,术后随访6个月,语言功能同术前。

2.2.6 患者 6在刺激其左侧半球T3和 F7之间近 F7的中间区域 (见图 6a)时,出现言语中断,患者自述 “左侧太阳穴部位肌肉收缩明显,伴不适感”;刺激右侧半球 T4后上方附近以及 T4和 F8之间的区域 (见图 6b)时,亦出现言语中断,即刺激双侧半球均可见言语输出受到干扰,但以刺激右侧半球时为著。评估后接受左侧大脑半球切除术,术后随访 6个月余,患者家属诉 “患者术后癫痫发作终止,谈话内容的逻辑性较术前改善,语量也有所增加”。

2.2.7 患者 7在刺激其右侧半球 T4和 F8之间的上方及 T4和C4中间的后方区域 (见图 7)时,出现言语中断;刺激左侧半球时语言功能不受干扰。接受左侧大脑半球切除术,术后随访 4个月,语言功能同术前。

2.3 安全性 所有患者在接受磁刺激的过程中和刺激后 2 h内,未出现癫痫发作。轻微不良反应:(1)有3例患者 (患者4、6、7)刺激侧头面部肌肉有不适感;(2)患者 4磁刺激部位的对侧肢体有瞬时的手臂轻微抖动。

图 1 患者 1的 rTMS评估结果Figure 1 The evaluation resultsof rTMS from No.1 patient

图 2 患者 2的 rTMS评估结果Figure 2 The evaluation resultsof rTMS from No.2 patient

图 3 患者 3的 rTMS评估结果Figure 3 The evaluation resultsof rTMS from No.3 patient

图 5 患者 5的 rTMS评估结果Figure 5 The evaluation resultsof rTMS from No.5 patient

图 4 患者 4的 rTMS评估结果Figure 4 The evaluation resultsof rTMS from No.4 patient

图 6 患者 6的 rTMS评估结果Figure 6 The evaluation resultsof rTMS from No.6 patient

图 7 患者 7的 rTMS评估结果Figure 7 The evaluation resultsof rTMS from No.7 patient

3 讨论

1949年 Juhn Wada最初报道经颈动脉注射阿米妥钠试验(intracarotid amobarbital test,IAT)用于癫痫外科的术前语言优势半球定侧,以预测术后出现语言功能障碍的风险。随后,在术中或术前埋置硬膜下电极,施行直接皮质电刺激以确认语言功能区,但均为有创性操作,重复操作时患者易出现明显不适感甚至严重并发症[2];而且 IAT评估结果与手术结局不尽一致[3]。近年,正电子发射扫描 (PET)、功能性磁共振成像(fMRI)、脑磁图、功能性经颅多普勒超声 (fTCD)和近红外线光谱技术 (near infrared spectroscopy,NIRS)等无创性或微侵袭技术开始用于语言功能区的定位[4-5],但其定位的可靠性尚有待探索[6-8]。

rTMS是一项新型、无创地对大脑进行磁脉冲刺激的技术,刺激皮质神经元时可在相应区域产生一定强度的局灶性感应电流。鉴于埋置颅内电极后进行皮质电刺激可对语言功能区精确定位[9],故推测应用与电刺激频率一致的 rTMS可能会干扰言语输出,直至言语中断。有研究表明,使用不同频率和不同强度的 rTMS刺激额下区附近可以成功地对言语输出进行干扰[10],但其敏感度不尽一致 (50%～100%),与 IAT的结果亦有差别[11-12]。

本研究应用高频 (20 Hz)、阈上强度的 rTMS对 7例患者进行语言功能区的术前定位评估,结果显示,在 RMT以上的相对较低刺激强度时均诱导出言语含糊不清,当提高刺激强度至一定程度时 (最高至 RMT的 160%)均可诱导出言语中断。刺激靶点在 F8(F7)/T4(T3)之间的颞前区,大致位于Broca区附近,与以往的研究结论基本一致[13]。但在本组中有5例患者刺激 T4(T3)的后上方时言语输出亦受到干扰,这是由于患者左侧大脑半球严重萎缩,且起病年龄较小,语言功能区在形成和转移至对侧半球的过程中发生了可塑性变化,还是在正常个体中存在影响言语输出的广泛神经网络,尚需进一步的研究澄清。

需要指出的是,尽管本研究采用的磁刺激线圈为外径为87 mm的聚焦性较好的 “8”字形线圈,但由于是在颅外刺激,仍不能获取精确的语言功能区的解剖定位,只能获取优势语言功能区的定侧信息。

本组患者中,致痫灶切除的手术前后语言功能变化的随访结果与术前 rTMS评估的预测结果具有较高的一致性。在 5例接受手术治疗的患者中,有 3例 (患者 1、2、7)完全吻合,术前 rTMS评估提示右侧半球执行语言功能,切除左侧半球后语言表达未受影响;患者5为左利手,术前 rTMS评估结果为左侧语言优势半球,手术切除右侧颞前 AVM致痫灶,术后语言功能无变化,从而降低了手术风险;患者 6 rTMS评估为双侧语言功能区,但以右侧为主,术后语言功能无恶化,且因术后癫痫发作停止,认知功能改善,而表现为语言逻辑能力更强。本研究结果支持以往研究的观点:rTMS能干扰语言的加工过程[10],可以为大脑语言优势半球提供较为可靠的定侧信息[11]。本研究中有2例患者 (患者 4、6)rTMS后表现出双侧语言功能代表区,而且均以右侧半球占优势。以往的 rTMS和Wada试验研究表明,在某些受试者中语言功能区可能位于双侧大脑半球[14-15],尤其在语言优势半球位于右侧的患者中更为常见。本研究中 1例患者 (患者 6)接受了左侧半球切除术,术后语言功能未受影响,似支持双侧语言功能代表区的可能性;另 1例患者 (患者 4)无手术结果及其他手段证实。故仍需大样本的对比研究来证实。

至于 rTMS后表现出双侧语言功能代表区的结果的干扰因素,以往研究表明有两种可能性:(1)rTMS刺激同侧头面部肌肉运动代表区时可引起对侧面部和咽喉部肌肉挛痉,从而引起构音障碍,而非真正的中枢性失语;(2)在刺激一侧面神经时,出现同侧的颌面部肌肉痉挛收缩,干扰了发音肌的协调活动,导致言语停顿。这种方法学上的干扰因素可能会导致应用 rTMS评估时出现过多的双侧半球语言代表区的结果[11]。本研究中 rTMS后表现出双侧语言功能代表区的患者,均为左侧半球严重萎缩,而且刺激位于近 F7的区域时出现言语干扰,患者出现瞬时明显的颌面肌痉挛,所以上述解释以后者的可能性更大,而刺激头面肌肉的运动皮质区所致干扰的可能性较小。

关于 rTMS的安全性,尽管既往研究提示,rTMS有诱发癫痫发作的风险[16]。但以往报道的癫痫发作是由 rTMS诱发,还是频繁发作的患者恰巧磁刺激时出现发作,还不明确[11]。为避免癫痫发作,本研究采用短时限 (2 s)的脉冲串和较长的脉冲串间的间隔时间 (15s),尽管实施了高频 (20 Hz)、阈上强度刺激 (最高强度达 160%RMT),但在磁刺激过程中和刺激结束后 2 h内均未出现癫痫发作,提示在本实验参数的条件下,施行 rTMS评估大脑语言优势半球是较为安全的。

总之,本研究提示 rTMS对语言优势半球的定侧是较为安全、可靠的,有望取代 Wada试验用于致痫灶切除术前语言功能区的定侧,结合磁刺激运动诱发电位对运动功能的术前定位评估结果,可以预测手术风险,但尚需大样本的研究进一步证实。

1 Baxendale S.The Wada test[J].Curr Opin Neurol,2009,22(2):185-189.

2 Loddenkemper T,Morris HH,Perl J.Carotid artery dissection after the intracarotid amobarbital test[J].Neurology,2002,59(11):1797-1798.

3 Grote CL,Meador K.Has amobarbital expired?Considering the future ofWada[J].Neurology,2005,65(11):1692-1693.

4 Abou-Khalil B.An update on determ ination of language dom inace in screening for epilepsy surgergy:theWada test and newer noninvasice alternatives[J].Epilepsia,2007,48(3):442-455.

5 Lee D,Sawrie SM,Simos PG,et al.Reliability of languagemapping with magnetic source imaging in epilepsy surgery candidates[J].Epi-lepsy Behav,2006,8(4):742-749.

6 Anderson DP,Harvey AS,Saling MM,et al.FMRI lateralization of expressive language in children with cerebral lesions[J].Epilepsia,2006,47(6):988-1008.

7 Poline JB,Vandenberghe R,Holmes AP,et al.Reproductibility of PET activation studies:Lessons from a multi-center European experiment.EU concerted action for functional imaging[J].Neuroimage,1996,4(1):34-54.

8 Breier JI,Simos PG,Wheless JW,etal.Language dominance in children as determined bymagnetic source imaging and the intracarotid amobarbital procedure:a comparison[J].J Child Neurol,2001,16(2):124-130.

9 Lesser RP,Lüders H,Dinner DS,et al.The location of speech and writing function in the frontal language area:results of extraoperative cortical stimulation[J].Brain,1984,107(Pt 1):275-291.

10 Andoh J,Artiges E,Pallier C,et al.Modulation of language areas with functional MR image-guided magnetic stimulation[J].Neuroimage,2006,29(2):619-627.

11 Jennum P,Friberg L,Fuglsang-Frederiksen A,et al.Speech localization using repetitive transcranialmagnetic stimulation[J].Neurology,1994,44(2):269-273.

12 Michelucci R,Valzania F,Passarelli D,et al.Rapid-rate transcranialmagnetic stimulation and hemispheric language dominance:usefullness and safety in epilepsy[J].Neurology,1994,44(9):197-1700.

13 Pascual-Leone A,Gates JR,Ghuna A.Induction of speech arrest and counting errors with rapid-rate transcranial magnetic stimulation[J].Neurology,1991,41:697-702.

14 Papagno C,Fogliata A,CatricalàE,et al.The lexical processing of abstract and concrete nouns[J].Brain Res,2009,1263(3):78-86.

15 Knecht S,Flöel A,Dräger B,etal.Degree of language lateralization determ ines susceptibility tounilateral brain lesions[J].NatNeurosci,2002,5(7):695-699.

16 Bae EH,Schrader LM,Machii K,etal.Safety and tolerabilityof repetitive transcranial magnetic stimulation in patients with epilepsy:a review of the literature[J].Epilepsy Behav,2007,10(4):521-528.