中国人群颈动脉粥样硬化与脑梗死复发关系的 Meta分析

王占强,李叶丹,李春宇,张极星,王全才,贾春红,张 鸿

脑卒中是急性脑循环障碍迅速导致局限性或者弥漫性脑功能缺损的临床事件[1]。我国现有脑卒中患者 750万,每年新发250万。每年因脑卒中而死亡者约 150万[2]。约 1/3的脑血管病患者在 5年内可能复发,再发1次者占 74%,再发 2次者占21%[3]。约 3/4的存活者劳动能力不同程度丧失,其中重度残疾者约占 40%[4]。我国是缺血性脑卒中再发率较高的国家之一,脑卒中再发患者的残疾率和病死率与初发患者相比呈倍增趋势[5]。在我国城市居民中脑血管病死亡率占全部死因的21.23%,在全死因顺位中排第 2位[6],越来越成为威胁人类健康的杀手。我国每年因该病支付 200亿元人民币,给国家和众多家庭造成沉重的经济负担[7],其防治任务紧迫而艰巨。脑卒中急性期的治疗只能在一定程度上降低脑卒中的死亡率和残疾率,不能减少脑卒中再发,而通过预防可有效减少脑卒中新发和复发,从而降低脑卒中所致的死亡率和残疾率,减轻脑卒中的疾病负担[8]。脑卒中的预防主要针对危险因素进行综合预防,以预防脑卒中的发生、再发的全部过程,而找到卒中再发的危险因素至关重要。

颈内动脉负责大脑半球近 2/3脑组织的血液供应,而且颈内动脉脱落的栓子几乎全部进入颅内,因此颈动脉粥样硬化斑块一直是研究缺血性脑卒中的重点。国外的研究结果表明,严重颈动脉粥样硬化的脑梗死患者即使在药物的干预下,复发率仍为 15%～20%[9],提示颈动脉粥样硬化在脑梗死复发中可能发挥重要作用。颈动脉粥样硬化通过斑块脱落 (特别是软斑及混合斑)或斑块不断扩大,直接阻塞血管[10],从而造成同侧颈动脉系统供血区发生缺血性脑卒中[11-12]。有学者通过经颅多普勒监测发现脑梗死患者的确有微栓子流经脑动脉系统[13]。目前已经确定高血压、心脏病、糖尿病、短暂性脑缺血发作及颈动脉狭窄是脑梗死复发的重要危险因素[14]。本文采用 Meta分析方法综合评价中国人颈动脉粥样硬化与脑梗死复发的关系。

1 资料与方法

1.1 检索文献 外文检索 Embase,Medline,Cochrane Library,Google数据库,主要检索词为:Atherosclerosis,Carotid arteries,Carotid,Cerebral infarction,Cerebral ischemia,Recurrence,Second prevention。中文联合检索中国生物医学文献数据库和中国学术期刊全文数据库,主要检索词为:脑梗塞、脑梗死、复发、缺血性脑卒中、颈动脉粥样硬化。检索年限1999年 1月—2009年 7月,无语种限制,研究对象为中国人。同时采用手工检索及文献追溯的方法以确保查全,所查文献包括期刊、会议文章汇编及研究生论文。为了扩大检索范围,使用了 “related articles”功能。综述了所有的摘要、研究和引用文献 (研究对象仍为中国人)。

1.2 文献的纳入与排除标准 (1)研究类型为临床随机对照试验及自身前后对照试验。(2)研究对象为确诊的脑梗死病例。脑梗死的诊断符合第四届全国脑血管病会议修订的标准,均经颅脑 CT或磁共振成像 (MRI)证实。复发组符合脑梗死复发标准:症状、体征在初次发病后 1个月以上再次加重;出现新的神经功能缺损症状、体征;经颅脑 CT或 MRI扫描证实有新病灶。排除年龄≥80岁,心源性脑栓塞,出血性脑血管病,瘤卒中,伴严重的心、肝肾疾病者。(3)当同一个机构的 2个研究报道了相似随访区间的相同目标结果时,纳入质量更好或信息更全面的报道。 (4)联系第一作者以澄清分歧。(5)如果研究没有报道目标结果,或不可能从发表的结果中计算出目标结果,将被剔除。

1.3 纳入试验的筛选 由 5名评价员 (王占强,李叶丹,张极星,贾春红,王全才)独立阅读所获文献题目和摘要,在排除明显不符合纳入标准的试验后,对可能符合纳入标准的试验阅读全文,以确定是否真正符合纳入标准,而后交叉核对,意见不一致时,请求张鸿教授通过讨论决定是否纳入。

1.4 质量评价 采用改良的 Jadad量表 (1～3分为低质量,4～7分为高质量)评价纳入的随机对照试验的质量。(1)选择性偏倚的防止:随机是否完全,分配隐藏是否完全。 (2)实施偏倚的防止:患者和研究者是否采用盲法。(3)损耗偏倚的防止:退出和失访是否完全描述,是否采用意向治疗(ITT)分析。(4)测量偏倚的防止:评价员是否采用盲法。

1.5 Meta分析方法 采用 RevMan 4.2软件进行 Meta分析。计数资料采用相对危险度 (RR)为疗效分析统计量;计量资料采用加权均数差 (WMD),各效应量均以 95%CI表示。首先用 χ2检验对纳入研究进行异质性检验,当组内各研究间无统计学异质性时 (P≥0.1,I2≤50%)采用固定效应模型进行Meta分析;如各研究间存在统计学异质性 (P＜0.1,I2＞50%),先分析异质性来源,确定是否能采用随机效应模型进行 Meta分析。但如果研究间存在明显的临床异质性,则不进行合并,只对其进行描述性的定性分析。对研究方法学质量不同导致的异质性,进行敏感性分析,剔除方法学评分较低的研究后对 Meta分析结果的稳定性进行评价。

2 结果

2.1 共检索到 116篇文献 手工检索未检出相关文献。阅读文题和摘要排除相同和无关的文献后,纳入 14篇文献,均为中文文献。进一步阅读全文,最后仅有 9篇文献符合纳入标准。9篇文献均为随机对照试验,总例数为 2 057例,9篇均为低质量研究 (Jadad量表评分为 1～2分)。9篇文献均未描述分配隐藏或分配隐藏不清楚,全部文献无退出与失访情况,未进行意向治疗分析 (见表 1)。

2.2 Meta分析结果 这 9项研究比较了颈动脉粥样硬化对脑梗死复发的影响。这些研究包括 2 057例研究对象,其中复发组 1 010例,首发组 1 047例。经统计各研究间有统计学异质性,故应用随机效应模型进行 Meta分析 (P=0.008,I2=61.1%,见图1),仍有异质性,故去除质量比较差的文章后进行 Meta分析 (P=0.14,I2=35.8%,见图 2),结果表明,复发组和首发组之间颈动脉粥样硬化的差异仍有明显统计学意义。

3 讨论

近年来的研究表明,颈动脉粥样硬化的程度和斑块的性质能反映脑血管病变是否处于高危状态,对病变的发展有一定的预测作用[23]。颈动脉粥样硬化是全身动脉硬化的重要组成部分,作为进展性动脉粥样硬化标志的纤维斑块在 25～40岁时即可在颈动脉出现[24],所以应该引起临床重视。中国香港中文大学的一项研究结果提示,弥散加权成像上的脑损害是血流中微栓子的结果,这也是造成脑梗死容易复发的原因,微栓子来自颈动脉斑块的可能性最大[25-26]。

3.1 研究质量小结 本系统评价纳入的 9个研究均有明确的纳入、排除标准,9个研究都描述了随机方法,但是均没有分配隐藏和评价者盲法,9个研究均报道无失访病例。因而纳入研究存在选择性偏倚、实施偏倚和测量偏倚的中 (高)度可能性。由于本系统评价纳入了 1篇低质量文献[15],故剔除这篇文献后进行了敏感性分析,敏感性分析后得出了同样的结果。

表 1 入选文献情况及质量评价Table 1 The literaturesand their quality evaluation

图 1 颈动脉粥样硬化对脑梗死复发的影响Figure 1 Effect of carotid atherosclerosis on cerebral infarct recurrence

图 2 颈动脉粥样硬化对脑梗死复发的影响及敏感性分析Figure 2 Effect of carotid atherosclerosison cerebral infarct recurrence and sensitivity analysis

3.2 局限性 本系统评价纳入的9个研究方法学质量均不高。9个研究仅包括2 057例患者,统计检验效能可能不足。因此,结论需谨慎对待。当有新的大样本研究出现时,Meta分析结果可能会改变,使各研究间存在一定的临床异质性,可能影响Meta分析的强度和结论外推性。

3.3 对未来研究的启示 本系统评价纳入的 9个研究中,均为复发脑梗死和首发脑梗死的比较,相对来说比较有说服力,但是对于复发脑梗死的患者初发时采取什么样的治疗情况不明。同时在临床工作中对许多指标的收集具有较大困难,如复查颈动脉彩超、复查颅脑 CT。上述指标是反映临床治疗效果的重要指标之一,因此,在临床研究中应选择统一的测量指标。在方法学方面,应正确使用随机分配、分配隐藏、盲法,并详细报告退出失访情况,有退出失访时应使用 ITT分析。目前需要进一步开展设计良好的随机对照试验,特别是大样本多中心的临床随机对照试验来解答相关临床问题。

根据目前美国心脏学会 (AHA)的最新指南建议,颈动脉狭窄为 50%～99%的有症状患者,可进行颈动脉内膜剥脱术(CEA)或颈动脉支架置入术 (CAS)血运重建治疗,但无论是否实施血运重建,患者均需接受最佳药物治疗,包括纠正动脉粥样硬化危险因素和抗血小板治疗[27]。综上所述,本研究对目前已完成的 9个颈动脉粥样硬化与脑梗死复发关系的相关试验进行了 Meta分析,得出以下结论:目前的研究证实中国人群颈动脉粥样硬化和脑梗死复发存在关系。但是仍需大量大规模的前瞻性随机干预试验来验证。

1 王维治.神经病学 [M].5版 .北京:人民卫生出版社,2004:126.

2 孔灵芝,胡盛寿.中国心血管病报告 [M].北京:中国大百科全书出版社,2008:4.

3 陈吉棣.患过脑血管病是否复发 [EB/OL].URI:http://www.xywy.com/jb/neike/sjnk/ncx/20070801/216131.htm.

4 王文志.中国脑血管病防治指南节选 [J].中国慢性病预防与控制,2006,14(2):143.

5 白毅 .构筑预防卒中复发的防线——专家强调他汀类药物对卒中二级预防的重要作用 [J].中国医药报,2007,102:B6.

6 中国统计年鉴 2006电子版 .二十二章 .城市居民死因顺序 22-34.

7 赵美英,刘鸣.他汀类药物预防脑卒中的高质量临床证据 [J].中国实用内科杂志,2007,27(4):302-306.

8 刘俊青,么丽春.社区分级康复管理模式对急性脑卒中患者功能恢复的影响及其费用效益分析 [J].中国全科医学,2009,12(9):1596.

9 吴海荣,蔡毅.颈动脉粥样硬化与复发性脑梗死的关系 [J].中国热带医学,2005,5(5):1028.

10 贾岩.颈动脉粥样硬化与短暂性脑缺血发作患者脑梗死发病的关系研究 [J].中国全科医学,2009,12(10):1767.

11 周金荣.彩色多普勒超声检测脑梗死患者颈动脉粥样斑块的临床研究 [J].中国基层医药,2009,16(1):56.

12 European Carotid Surgery Trialists′Collaborative Group.MRCEuropean Carotid Surgery Trial:interim results for symp tomatic patients with severe(70%～99%)orwith Mild(0～29%)carotid stenosis[J].Lancet,1991,337:1235.

13 司志国,巴莉,武晓青.多通道经颅多普勒监测脑动脉系统微栓子的临床研究 [J].中华神经科杂志,2000,33(2):127.

14 李朝阳,张佳东,李若伟.复发性脑梗死的危险因素分析 [J].中国基层医药,2009,16(4):579.

15 杨明秀,陈红 .颈动脉粥样硬化与脑梗死复发关系的分析研究[J].临床荟萃,2007,22(13):949-950.

16 曹秀文.颈动脉粥样硬化与复发性脑梗死关系的临床探讨 [J].中国医药导报,2007,6:37.

17 张梅花,胡忠德.颈动脉狭窄与脑梗死复发的关系探讨 [J].中国煤炭工业医学杂志,2008,11(3):322-323.

18 杨继党,林清原.颈动脉粥样硬化与脑梗死复发的关系 [J].临床和试验医学杂志,2008,1(7):25-26.

19 刘乐喜,刘远洪,葛晓航,梁金花 .颈动脉粥样硬化斑块类型与脑梗死复发的关系 [J].2004,44(28):41-42.

20 易兴阳,潘光强,余昌明,等 .颈动脉粥样硬化与脑梗死复发的关系探讨 [J].中华神经科杂志,2002,35(2):68-69.

21 张媚,叶笃筠 .复发性与初发性脑梗死患者颈动脉粥样硬化斑块的比较 [J].中国现代医学杂志,2007,17(1):83-84.

22 刘昌金 .前循环复发性脑梗死与颈动脉粥样硬化斑块的关系[J].中国误诊学杂志,2007,10(24):5746.

23 曾碧丹,邱少东,刘基高,等 .彩色多普勒检测颈动脉粥样硬化与缺血性脑卒中的相关性研究 [J].中国临床医学影像志,2000,11(2):127-128.

24 赵洪芹,潘旭东,王均江.颈动脉狭窄的常见原因 [J].国外医学脑血管病分册,2004,12(7):497-499.

25 Wong KS,Gao S,Chart YL,et al.Mechanismsofacute cerebral infarctions in patients with middle cerebral artery stenosis a diffusionweightedimaging and microembolimonitoring study[J].Ann Neurol,2002,52(1):74-81.

26 SEARCH Study Collaborative Group.Study of the effectivnessof additional reductions in cholesterol and homocsteine(SEARCH):characteristicsof a randomized trial among 12064myocardial infarction survivors[J].Am Heart J,2007,154:815-823.

27 刘书山.ACCF/SCAI/SVMB/SIR/ASITN 2007颈动脉支架临床应用专家共识 [N].中国医学论坛报,2007-3-8(4版).