氯吡格雷联合阿司匹林治疗糖尿病并发急性脑梗死的临床研究

李叶娥

糖尿病合并急性脑梗死是内分泌科神经科的常见急症。这部分病人由于并发症多,代谢紊乱明显、高血糖与脑缺血损伤相互促进以及静脉溶栓脑出血风险大,临床处理比较复杂且预后差。本研究是将氯吡格雷与肠溶阿司匹林两种药物联合应用于糖尿病并发急性非心源性脑梗死的早期治疗,并观察其疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取 2002年1月—2009年6月在我院神经科住院的首次脑梗死患者 90例,所有入选对象均按 1997年美国糖尿病学会 (ADA)糖尿病诊断标准,发病前均有明确糖尿病史,病程 2个月～22年,平均10.5年;同时符合 1995年第四次全国脑血管病会议制定的诊断标准[1],并经头颅 CT或MRI证实。排除标准:可疑心源性脑梗死;脑梗死发病超过48h;脑梗死后昏迷;恶性肿瘤;严重肝、肾功能不全;出血性疾病;胃肠道活动性溃疡;对和氯吡格雷 (或)肠溶阿司匹林过敏。患者入选后按随机数字表法随机分为治疗组 45例(氯吡格雷联合肠溶阿司匹林治疗组),对照组 45例 (肠溶阿司匹林治疗组)。两组患者的性别、年龄、神经功能缺损评分及伴发病,如冠心病、糖尿病、高血压、高脂血症等比例,经统计学处理差异无统计学意义,具有可比性。

1.2 方法 治疗组给予氯吡格雷 75mg/d,顿服,同时给予肠溶阿司匹林 100mg/d,顿服,连用 14d;对照组给予肠溶阿司匹林 100mg/d,顿服,连用 14d。两组同时给予其他综合治疗,如给予胰岛素或口服降糖药积极控制好血糖;对部分可能出现脑水肿者则给予适当的脱水治疗 (甘露醇,速尿);对高血压者,则视血压情况而定,一般不给予降压,除非血压 ＞220/120mmHg,则适当给予降压治疗,第一周一般血压控制为160～180/80～100mmHg;无论血脂高或否,一律给予调脂药治疗,并给予改善循环、脑保护等治疗。

1.3 影像学检查 两组均于治疗后 14d复查头颅 CT或 MRI。

1.4 疗效评定 根据全国第四届脑血管学术会议制定的“脑卒中患者临床神经功能缺损评分标准”与“临床疗效判断标准”[2],对两组治疗前和治疗后 14d进行评定,并进行临床疗效评定:基本痊愈为 NDS减少 91%～100%,病残程度 0级;显著进步为 NDS减少 46%～90%,病残程度 1～3级;进步为NDS减少 18%～45%;无变化为 NDS减少或增加 17%以下;恶化为 NDS增加 17%以上。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较 两组总有效率比较,差异有显著统计学意义 (P＜0.05),显著率比较治疗组明显高于对照组 (P＜0.01,见表1)。

2.2 两组患者神经功能缺损评分比较 两组治疗后进行神经功能缺损评分,结果显示治疗组较对照组有显著进步 (P＜0.05,见表2)。

2.3 不良反应 治疗组出现恶心、呕吐症状 3例;发生消化道出血 1例,皮肤、牙龈出血 3例;对照组恶心、呕吐症状 2例;发生消化道出血 1例,皮肤、牙龈出血 2例。上述不良反应经治疗后均痊愈,两组均无脑出血发生。两组间不良反应比较差异无统计学意义。

表1 两组临床疗效比较 (例)Table1 Clinical curative effect of two sets

表2 两组治疗前后NDS比较 (±s)Table 2 Compared before and after the treatment group NDS

表2 两组治疗前后NDS比较 (±s)Table 2 Compared before and after the treatment group NDS

组别 治疗前 治疗后治疗组 25.8±8.7 10.1±2.4对照组 26.1±8.5 11.5±2.8 P值 ＞0.05＜0.05

3 讨论

糖尿病是脑梗死的重要危险因素之一,糖尿病并发急性脑梗死的发病率较高。据中华医学会糖尿病学分会糖尿病慢性并发症调查组对全国住院糖尿病患者并发症的 10年回顾性调查分析显示,我国住院糖尿病病人的脑血管并发症总患病率达12.2%,而且以缺血性病变为主[3]。临床上我们所遇到的糖尿病发并脑梗死的患者,往往神经功能损伤程度显著高于非糖尿病脑梗死者;而且预后较非糖尿病脑梗死患者差,且致残率高。可能因素有:(1)糖尿病患者由于糖、脂、蛋白质等代谢紊乱,引起脑内大、中、小等血管动脉粥样硬化,加重脑梗死;(2)高血糖患者脑缺血时,脑组织不能对糖进行有氧代谢,无氧酵解加速,乳酸生成增加,致缺血区酸中毒;(3)糖尿病存在弥漫性血管病变及高血液黏稠度,患者血糖明显升高导致渗透性利尿,血液黏稠度增高更明显,使梗死灶扩大;(4)血糖增高,激活酫糖还原酶,引起组织细胞内山梨醇积聚,加重脑水肿,甚至出现危及生命的脑疝。因此,如何提高此类患者的疗效,降低致残率是临床有待解决的问题。

目前,急性脑梗死临床上的首选治疗方法是溶栓治疗,即静脉 rt-PA溶栓治疗。但是在实际工作中,对于超过 6h就诊或头颅 CT已经显示脑梗死病灶的患者以及存在着对年龄、病情等条件的严格限制,能够早期接受静脉溶栓的病人很少。据统计,全球实际溶栓的病人不到缺血性卒中病人总数的 1%,而我国仅有 0.5%的病例能够得到溶栓治疗[4]。所以,对无法进行溶栓的急性脑梗死患者,抗血小板治疗显得非常重要。本文结果证实了糖尿病并急性脑梗死患者早期联合应用氯吡格雷和肠溶阿司匹林可明显提高临床疗效,且无明显不良反应,更无脑出血等严重并发症。

阿司匹林是传统的抗血小板聚集药,已广泛应用于防治缺血性心、脑血管疾病。但是,阿司匹林仅对血小板聚集的许多途径中的一条起抑制作用,即通过抑制环氧化酶减少血小板血栓素 A2(thromboxane A2,TXA2)的生成而发挥血小板抑制作用,而对二磷酸腺苷 (adenosine diphosphate,ADP)受体介导的血小板效应无抑制作用。氯吡格雷为新型抗血小板药,通过选择性不可逆地和血小板 ADP受体结合,抑制血小板聚集而防止血栓形成;还能通过阻断由释放的 ADP引起的血小板活化的扩增,抑制其他激动剂诱导的血小板聚集。由于 TXA2及 ADP是血小板聚集反应中的两个相互独立的重要环节,因此,联合使用氯吡格雷与阿司匹林可以同时抑制这两个环节,较单独使用阿司匹林抗血小板作用强。

另外,有文献报道,氯吡格雷和中剂量阿司匹林两药均可缩小动脉粥样硬化斑块面积,并使血清 C反应蛋白 (CRP)浓度明显降低,而且两药联用作用增强,同时还能改变动脉粥样硬化斑块的组成成分,使脂质和巨噬细胞阳性细胞含量减少,平滑肌细胞含量增加,斑块的稳定性增加。可见,联合使用抗血小板药物除了能通过多种途径抑制血小板活化,减少血栓形成,还可能与更为显著地抑制动脉硬化斑块进展有关。

综上所述,在糖尿病并发脑梗死急性期给予氯吡格雷及肠溶阿司匹林治疗,可以更好地改善血液高凝状态,大大降低血小板的黏附率及聚集,减少血栓形成;防止血管内皮细胞损伤,抑制动脉硬化斑块进展;有利于改善脑梗死患者缺血半暗带的血供及预防进展性梗死,减少神经功能的缺损,加快神经功能的恢复;并且在某种程度上可避免因阿司匹林抵抗等所造成的影响。本组研究中,未发现有氯吡格雷所致的粒细胞下降,且与阿司匹林联用后,亦未发现出血增加等不良反应,两组发生出血不良反应比较差异无统计学意义。因此,在脑缺血性事件中,氯吡格雷联合阿司匹林在糖尿病并发急性非心源性脑梗死的早期治疗中,疗效优于单用阿司匹林,且不良反应轻,出血发生率低,值得临床推广应用。

1 中华医学会.全国第四届脑血管病学术学术会议.各类脑血管病诊断要点 [J].中华神经科杂志,1996,29(6):379-380.

2 中华医学会.全国第四届脑血管病学术学术会议.脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分标准 [J].中华神经科杂志,1996,29(6):381-382.

3 中华医学会糖尿病学分会糖尿病慢性并发症调查组.全国住院糖尿病患者慢性并发症及其相关危险因素 10年回顾性调查分析[J].中国糖尿病杂志,2003,11:232-237.

4 黎宝玲,李丽冰,翁宗伟,等.巴曲酶与低分子肝素治疗急性脑梗死疗效观察 [J].中国实用内科杂志,2005,25(8):715-717.

5 顾晴,陈纪林.阿司匹林、氯吡格雷及合用对兔动脉粥样硬化病变进展的抑制作用 [J].中国医学科学院学报,2005,27(1):87-91.