代谢综合征研究进展△

泸州医学院附属医院内分泌科(泸州 646000) 苏言辉 综述 陈 秋 审校

代谢综合征(Metabolic syndrome,MS)是一组临床症候群。随着经济的发展和人们生活水平的提高以及生活方式的改变,MS的发病率急剧升高,已成为一种新的慢性病和公共卫生问题,现就M S的最新研究进展作一综述。

1 概 念

自 1997年 Zimmet等提出 MS概念以来,各国基于不同的出发点和适用目的,对M S的定义各有不同 ,这些定义的差别造成了学术交流和临床研究的混淆(特别是在比较不同研究资料时),基于此,2005年 4月 14日,国际糖尿病联盟(IDF)在综合了来自世界六大洲糖尿病学、心血管病学、血脂学、公共卫生、流行病学、遗传学、营养和代谢病学专家意见的基础上,颁布了新的 MS工作定义[1],这是国际学术界第一个关于 M S的全球统一定义。认为,M S是由于胰岛素抵抗(Insulin resistanc,IR)引发的一系列临床、生化、体液代谢失常,从而引起多种物质代谢异常的综合征,常包括肥胖、高血压、高血糖、胰岛素抵抗、血脂异常等,涉及糖调节异常、血脂代谢紊乱、高血压、肥胖或超重、高尿酸血症、高凝血低纤溶血症、高同型半胱氨酸血症、血管内皮功能障碍以及微量白蛋白尿等多种危险因素。

2 危害及流行病学

2.1 危害:临床工作中常见到糖耐量异常、肥胖、高血压、异常脂质血症、动脉粥样硬化等造成心、脑血管疾病的多种危险因素集聚于一个个体的状态 ,这种状态即为 MS。医学界已把伴有胰岛素抵抗的糖尿病、高血压、高血脂、冠心病、脑卒中称为“死亡五重奏”。这可能是21世纪威胁人类健康与生命安全的头号杀手。2005年 IDF估计全球约1/4的人有M S。且 MS是导致糖尿病及心血管疾病患病率及死亡率增高的重要危险因素。随着全球人类热量摄入增多、体力活动减少及肥胖的流行,M S的患病率还将进一步上升[2]。因此,MS已成为目前全球面临的具有挑战性的重大卫生问题。

2.2 流行病学:流行病学调查资料显示,本病在人群中的患病率很高。在美国颇具代表性的研究人群(N HANESⅢ )中20岁以上 M S的患病率为 23.9%,而 50岁以上人群患病率更高,为 44%。当前,M S的发病率越来越高,按照 WHO的诊断标准,MS的发病率在世界范围内已达13.61%,同时,发病年龄已不再局限于中老年人,糖尿病、过度肥胖、高甘油三酯、胰岛素抵抗等也已在年轻人中出现。

初步统计,我国 M S患病率已达 14% ～ 18%[3],糖尿病患者中高达 60%～80%,已成为我国一种新的慢性病和公共卫生问题。全国范围内开展的2002年中国居民营养与健康状况调查显示,全国的 M S患者中,血压升高的约占 90%、血脂异常的为 80%以上、糖代谢异常的约占45%。

3 诊断标准

3.1 IDF标准 (2005)诊断 M S必须符合以下条件[1]:中心性肥胖(欧洲男性腰围≥ 94cm,女性腰围≥80cm,不同种族腰围有各自的参考值)。

3.2 合并以下 4项指标中任 2项:①甘油三酯(TG)水平升高:＞150mg/dl(1.7mmol/L),或已接受相应治疗;②高密度脂蛋白-胆固醇 (HDL-C)水平降低:男性 ＜40mg/dl(0.9mmol/L),女性 ＜50mg/dl(1.1mmol/L),或已接受相应治疗;③血压升高:收缩压≥130或舒张压≥ 85mmHg,或已接受相应治疗或此前已诊断高血压;④空腹血糖(FPG)升高:FPG≥100mg/dl(5.6mmol/L),或此前已诊断 2型糖尿病或已接受相应治疗 ,如果 FPG≥ 100mg/dl(5.6mmol/L)强烈推荐进行口服葡萄糖耐量试验(OGT T),但是 OGTT在诊断代谢综合征时并非必要。

3.3 我国标准 (2004年)中华医学会糖尿病学分会(CDS)建议 M S的诊断标准[4]为,具备以下 4项组成成分中的 3项或全部者:①超重和(或)肥胖:BM I≥25.0kg/m2;②高血糖:FPG≥ 6.1mmol/L(110mg/dl)和 (或 )2hPG≥ 7.8 mmol/L(140mg/dl),和(或)已确诊糖尿病并治疗者;③高血压:SBP/DBP≥140/90mmHg,和(或)已确诊高血压并治疗者;④血脂紊乱:空腹血 TG≥1.7 mmol/L(110mg/dl),和(或)空腹血 HDLC ＜0.9 mmol/L(35mg/dl)(男),＜ 1.0 mmol/L(39mg/dl)(女 )。

IDF关于 M S的新定义的核心是中心性肥胖,腰围切点欧洲人男性≥94cm,女性≥80cm,中国人、日本人及南亚人不同。美国人仍采用2001年成人高胆固醇血症检测评估和治疗第三次报告(ATPⅢ )标准,男性≥102cm,女性≥88cm。值得一提的是,中国人群腰围切点的确定,主要基于中国上海市和香港的流行病学资料,男性≥90cm,女≥80cm。

简便、全球统一的标准有助于全球范围内的广泛应用,为全球范围内的临床实践和流行病学研究提供了方便,有助于我们对不同研究资料的直接比较,对了解 M S所有组分对心血管危险的确切影响、如何在不同人群中能够更好地确定代谢综合征高危人群、不同危险因素集聚与心血管终点之间的关系以及对代谢综合征及其各组分的最佳、最具预测能力的定义无疑具有深远意义。

4 病因及发病机制

M S的病因、发病机制十分复杂,其发病是多因素相互作用的结果,与遗传、环境和免疫因素均有关系[5]。

4.1 肥胖:肥胖既是 M S诊断标准中的主要成分之一,又是本病发病的重要致病因素[6],包括全身性肥胖和中心性肥胖,而内脏脂肪堆积是M S的重要特征 ,也是导致胰岛素抵抗的主要原因。在内脏脂肪堆积的个体中,首先受累的脏器是肝脏。过多游离脂肪酸的沉积即可导致脂肪肝,并会引起肝酶水平升高,甚至肝脏结构的改变。同样,脂肪在胰腺堆积后可造成β细胞功能障碍。脂肪在内脏堆积还会引起分泌瘦素、脂联素、抵抗素、肿瘤坏 死因子 -α(TN F-α)、 IL-6、血管紧张素、PAI-1等。

目前认为脂联素在M S的发生中起重要作用。低水平的脂联素与 MS的临床表现、高血糖、高血压、血脂异常及胰岛素抵抗密切相关[7]。脂联素可通过直接或间接的方法增加胰岛素的敏感性,促进肌肉对脂肪酸的摄取及代谢,降低肌肉、肝脏、循环血液中游离脂肪酸(FFA)及 TG浓度以解除高脂血症所引起胰岛素抵抗。脂联素还可通过抑制单核细胞的前体细胞增殖及成熟巨噬细胞的功能而抑制 TN F-α基因表达,对炎症反应起负调节作用,从而有助于受损部位内皮细胞的恢复,对心血管系统起间接保护作用。

抵抗素具有抵抗胰岛素作用,可能与胰岛素敏感组织上的受体结合后,对胰岛素通路的一个或几个位点起作用,抑制胰岛素刺激脂肪细胞摄取葡萄糖的能力。 Steppan[8]等研究提示,抵抗素可能介导饮食性肥胖相关的胰岛素抵抗,可能是肥胖与2型DM之间的一个但不是唯一的连接点。具有胰岛素抵抗的肥胖个体其脂肪组织中 TNF-α mRN A表达增多且与空腹胰岛素(Fins)水平呈正相关,TNF-α通过促进脂解使 FFA水平增高,抑制肝胰岛素的结合与廓清,并通过抑制葡萄糖转运子(GLU T)4的合成及胰岛素受体底物-1的酪氨酸化而导致胰岛素抵抗。

新近美国一项前瞻性研究结果证实,与正常人群相比,超重者(BMI 25.0～ 29.9 kg/m2)的死亡危险增加 20% ～ 40%,肥胖者(BM I≥30 ks/m2)的死亡危险增加 2～ 3倍[9]。

4.2 胰岛素抵抗:胰岛素抵抗在MS发病的核心作用已得到广泛认可。 Cheal、Reaven等学者认为,胰岛素抵抗是 MS的共同病理生理基础,是滋生多种代谢相关疾病的共同土壤[10]。

胰岛素抵抗会引起一系列的后果,对重要器官产生损害,胰腺也是胰岛素抵抗受累的主要器官。为了代偿对胰岛素需求增加,胰岛素分泌也相应增加。在这种应激状态下,存在糖尿病遗传易感因素的个体胰腺β细胞的凋亡速度就会加快,非常容易出现高血糖,发展为临床糖尿病。胰岛素抵抗同时启动了胰岛细胞上的一系列炎症反应。高糖毒性和脂毒性都对β细胞造成明显的损害。胰岛中胰淀素沉积增多,进一步促进β细胞凋亡。

胰岛素抵抗还会造成全身性的影响。胰岛素抵抗会启动一系列炎症反应,胰岛素抵抗个体其炎症因子标记物,如 C反应蛋白(CRP)和细胞因子白介素 6(IL-6)水平会明显升高。胰岛素抵抗还通过对内皮功能的损害,加速动脉粥样硬化的进程。胰岛素抵抗个体的内皮功能障碍表现为粘附因子增多、平滑肌细胞增生以及血管扩张功能下降。这一系列改变是促进动脉粥样硬化形成的重要因素。

胰岛素抵抗还引起凝血和纤溶状态的失衡,出现高凝状态:由于纤维蛋白原、纤溶酶原激活剂抑制因子 1(PAI-1)水平明显增加,共同导致高凝状态,促进心脑血管疾病的发生与发展[11]。一旦体内发生血液凝固,患者不能正常启动纤溶过程,极易造成血栓的形成。2008年2月 20日,在美国新奥尔良举行的国际卒中大会上指出,联合溶栓治疗中,M S者易发生静脉溶栓抵抗,与内源性纤维蛋白溶解功能下降有关。

4.3 其他因素[2]:包括遗传和环境因素,如与老龄相关的胰岛素敏感性降低、糖耐量受损、体脂增加等。此外,体力活动减少、女性雌激素缺乏(绝经期 )及雄激素增多、糖皮质激素增多均可导致脂肪的异常分布 ,引起 M S。

5 防 治

AHA/ADA/NIHBL专家建议M S综合干预应主要包括两部分:生活方式改变和药物治疗。要求进行生活方式的干预(如减轻体重、增加体育锻炼和精神协调),降血糖、调脂和抗高血压治疗都同等重要。最近,欧洲高血压学会认为[12],与 MS有关的高血压患者更易引起靶器官损害和较差的预后,因此,强烈建议膳食咨询、改变生活方式,并及时药物控制血压、降低风险。同时认为,抗高血压药物能否在治疗MS其他方面获得成功是一个重要的临床课题。

5.1 一线治疗——改变生活方式:实施生活方式的干预首先要了解患者的日常饮食、行为、生活习惯、社会心理压力等。然后,医生要为其制订个性化的生活处方 ,采用行为治疗的方法,帮助患者建立健康的生活方式。MS的核心是脂肪的异位沉积,尤其是向心性肥胖最易引发 M S。因此,体重控制极其重要。任何肥胖伴糖尿病的患者均需减肥。肥胖者减肥后血糖、血脂下降,可改善体内胰岛素的抵抗作用并降低血清胰岛素水平[13],对糖尿病和冠心病的发生有一定的预防作用。体重的下降,必须达到 7%以后,患者体内各种成分的代谢紊乱才能得到改善[14,15]。预防糖尿病的研究已证实,运动和减轻体重在糖尿病高危人群中,可使发展为糖尿病的危险性下降 50%。

5.1.1 饮食调节:控制总热卡量,减低脂肪摄入。对于25≤BMI≤30mg/m2者 ,给予每日 1200kCal(5021千焦)低热量饮食,使体重控制在合适范围。饮食疗法是治疗肥胖的前提,限制热卡、平衡膳食、增加膳食可溶性纤维素是保证减肥成功的关键。

5.1.2 运动锻炼:运动锻炼可以[16]:减轻体重、消除向心性肥胖、降低血压(特别是对收缩压的降压效果尤为显著)、调节脂代谢(即降低甘油三酯、升高高密度脂蛋白 )、改善纤溶酶活性、增加胰岛素敏感性。提倡每日进行轻至中等强度体力活动 30min,如骑自行车、擦地板、散步、跳舞等。在美国糖尿病协会第 56届科学年会上,许多专家提出:运动锻炼是目前可供选择的、医治代谢综合征的“最佳药物”,在预防2型糖尿病和心血管疾病方面具有显著的效力。坚持锻炼可使2型糖尿病发生的危险性降低 25%,心脏病发生危险性降低 50%。

5.2 二线治疗——药物:药物治疗主要是消除脂毒性、保护β细胞功能、纠正血脂异常、恢复内皮功能及起到抗炎作用。

5.2.1 减轻胰岛素抵抗:在减肥和运动外,二甲双胍和过氧化物酶增殖物激活受体γ(PPAR γ)激动剂即噻唑烷二酮类物(TZDS)都是临床常用的增加胰岛素敏感性的药物。有研究显示[17],二甲双胍治疗后,总体脂减少约 9%,皮下脂肪减少7%,而内脏脂肪减少高达 15%。另外,大型临床研究的资料证实,二甲双胍干预治疗可以预防新发糖尿病(DPP研究)和心血管事件(UKPDS研究)的发生。

5.2.2 改善血脂紊乱:调脂治疗在 M S中的作用也很重要[18],常见药物有贝特类和他汀类(HM G-CoA还原酶抑制剂)。贝特类:降低 TG,同时轻至中度降低 TC及 LDL-C,升高HDL-C。他汀类:降低胆固醇作用较强,轻度降低 TG及增加HDL-C作用。

5.2.3 降低血压:根据美国第七届高血压预防、监测、评估和治疗的全民委员会的报告(JNC7),对于收缩压≥140mmHg/舒张压≥90mmHg的患者必须接受治疗。如果患者合并糖尿病,当收缩压≥130mmHg/舒张压≥80mmHg时必须开始降压治疗。降血压药物宜选用不影响糖和脂肪代谢者。首选:血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和 /或血管紧张素 II受体拮抗剂(ARB),尚可增加胰岛素敏感性。

6 展 望

M S好发于现代文明社会,随着年龄的增长 ,其患病率逐渐增加。随着研究的深入,发现 M S与人类的多种疾患相关联。研究已知,MS患者是发生心血管疾病的高危人群,与非 MS者相比,其患心血管病的危险和患2型糖尿病的风险均显著增加。尽管 Sattar及其同事对 MS的概念又提出了新的质疑[19],但目前M S仍已被广泛认同是严重影响人类健康的临床症候群。目前达成的共识如下[20]:①对 M S共同危险因素的防治,既节约卫生资源,又可获得最大收益;②M S防治对降低高危人群心血管事件和糖尿病危险有重要意义。然而,MS还存在不少悬而未决的问题(如抵抗素、瘦素的作用机制还未完全明确等),有待进一步研究和解决。应进一步讨论如何规范M S的诊断标准的统一、流行趋势调查、如何防治(没有规范)等等。

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