半夏毒性及炮制减毒研究

王 军 陕西省中医学院附属医院药剂科 (咸阳 712000)

半夏为天南星科植物三叶半夏 [Pinellia ternate Thunb(Breit.)]的干燥块茎,具有燥湿化痰、降逆止呕、消痞散结之功。临床应用非常广泛,具有十分重要的药用价值,因其味辛辣、麻舌而刺喉,具有“戟人咽”的刺激性,被列为有毒中药,由于其毒性成分至今都不明确,严重影响了药材从栽培、采收加工、饮片炮制的质量控制体系的建立,亦影响了以半夏配伍复方的新药研究开发的进度,以及以半夏为君药的复方的现代化研究。到目前为止,国内外许多学者都对半夏的毒性成分进行了广泛的研究,对半夏经过生姜、白矾和石灰水炮制之后能够降低刺激性毒性作用以及提高半夏的药理功效也都已得到了大量实验数据的证实,但对其毒性成分,炮制减毒深层次机理还未能深入开展。

1 半夏毒性研究

1.1 急性毒性研究 实验表明,生半夏引起中毒的靶器官主要是肝、肠和肾脏,病理学检查未见明显病理形态学改变;而半夏炮制品混悬液和生药煎剂急性毒性均不明显,未见动物毒性病理变化,说明加热或炮制对生半夏有解毒作用。

1.2 刺激性研究 生半夏的刺激性主要表现为对粘膜(胃、肠、眼、咽喉 )的强烈刺激作用;能刺激声带粘膜,引起发炎水肿甚至失音,刺激消化道粘膜而引起呕吐或腹泻,刺激咽喉导致失音的作用,且认为导致失音是直接接触而刺激咽喉所致;半夏粉末混悬液腹腔注射可使小鼠腹腔毛细血管通透性增加,渗出液中炎症介质 PGE2含量增加,组胺含量下降,其刺激性类似于炎症反应,可用炎症指标进行检测。

1.3 特殊毒性研究 研究证明半夏汤剂的胚胎毒性不因炮制而有所降低;发现半夏蛋白影响了卵巢黄体功能,使内源性孕酮水平下降导致蜕膜变性,胚胎失去蜕膜的支持而流产。研究一致证实灌胃给药的毒性和致畸作用均明显低于腹腔注射,两种用药途径有显著性意义。所以中医临床应用半夏治疗妊娠呕吐时,宜采用炮制过的半夏和口服用药较为安全,禁用未经炮制的生半夏。而半夏汤剂对 DNA的损伤和修复过程影响不大,姜半夏具有一定致突变效应,临床应用于孕妇时应持慎重态度。

1.4 不良反应 有报道报道半夏引起职业性哮喘;误食生半夏可使口腔和舌咽产生麻木、肿痛,张口困难,胃部不适,恶心及胸前压迫感等,严重可使呼吸迟缓而不整,痉挛,最后麻痹而死亡[1]。

2 半夏毒性成分研究 虽然对半夏毒性的认识由来已久,但其对导致毒性的具体成分却一直存在较大争议,包括有人认为毒芹碱 (coniine)、烟碱 (nicotine)、原白头翁素(protoanemonin)及其所含有的刺激性苷及苷元高龙胆酸为其毒性成分[2];还有研究认为尿黑酸,homogentisicacid)及其葡萄糖苷、原儿茶醛与其毒性有关,而最具说服力的是 90年代吴皓等认为半夏的主要刺激性成分为不溶于水、有机溶剂,同时经过加热煎煮也不能被破坏的草酸钙针晶。文献显示,半夏刺激性与报道的其他天南星科植物中草酸钙针晶引起的刺激性十分相似,天南星科某些植物中的草酸钙针晶的刺激性作用主要表现为能引起口腔疼痛和肿胀,口咽急性炎症伴有唾液分泌,可引起嘴唇、舌头和咽喉浮肿等,这些针状针晶与嘴唇、舌头、口腔黏膜、眼结膜或皮肤接触时会使之产生疼痛和浮肿。显微观察这些针晶在两端呈现出很尖锐的针尖形状,他们渗入到舌头和咽喉的组织中并引起短暂的组织坏死。这些都与半夏的刺激性毒性作用极其相似。吴皓等通过对半夏的刺激性毒性成分进行进一步深入的研究,初步表明在生半夏中存在的大量极细长并质地坚韧的草酸钙针晶直接刺激黏膜细胞导致细胞破损,产生大量炎症介质,从而引起刺激疼痛感。经研究发现,半夏炮制后,其钙离子浓度有所增加,这也表明经过炮制,生半夏所含的草酸钙针晶被不同程度破坏,使钙离子游离出来,含量增加。

3 半夏炮制方法及机理研究 由于其强烈的刺激性,自古以来生半夏除入汤剂煎服[3]之外,必须经过炮制加工方能入药。其主要炮制品有清半夏(辅料为白矾)、姜半夏(辅料为白矾、生姜)及法半夏(辅料为白矾、石灰和甘草),此外还有通过发酵法获得的半夏曲等。

3.1 生姜对半夏的影响 研究表明生姜对生半夏具有以下影响,1、减少辣味。2、干姜对抗半夏刺激性味道对鼠迷走神经胃支活动的抑制作用。 3、生姜汁对半夏的刺激反应呈现出较强的拮抗作用 4、降低半夏对小鼠腹腔的刺激性,减少扭体发生率[4];5、显著抑制生半夏所致动物毛细管通透性的增加及炎症足组织前列腺素 PGE2的含量,降低炎症足的肿胀程度;增加动物胃液中 PGE2含量,拮抗生半夏所致动物胃液中PGE2的含量降低,保护胃粘膜[5]。

3.2 白矾、石灰对半夏的影响 研究认为,半夏炮制辅料虽然有明矾、石灰、生姜和甘草等,但真正具有解毒作用的却只有明矾和石灰。有研究表明,半夏炮制过程中的加矾量及采用的加热方式对所炮制饮片的毒性有影响,一定的加热加压和加入辅料白矾溶液浸制均可使半夏的麻辣味消除。而对于白矾和石灰水降低半夏刺激性毒性的原因,大概有以下观点:1、白矾在水中是呈氢氧化铝凝胶状,可吸附有毒物质,呈凝胶状态的氢氧化铝在水中,本身带有电荷,易与半夏毒性成分结合或吸附毒物而产生解毒作用,而对于石灰水来说,半夏的毒性成分被认为在碱性溶液中会出现变性、沉淀或吸附而降低其毒性;石灰也由于本身具有解毒作用而能够降低半夏的毒性;2、石灰、明矾可与半夏产生拮抗作用而解毒,其中明矾不仅可解毒,还可防止半夏在浸泡过程中发酵腐败。同时因为明矾水解成的氢氧化铝胶体表面大,吸附力强,可将半夏的毒性物质及水中的悬浮物、微生物吸附凝集,从而起到解毒的作用。以上观点只是研究人员的推测,没有可靠实验依据,白矾和石灰水解半夏毒的机理研究尚属空白。

4 结 语 综上所述,半夏的毒性主要表现为对粘膜的刺激作用;其中毒的靶器官主要是肝、肠和肾脏;对胚胎有毒性,并有一定致突变效应。经过炮制或煎煮后,确实能降低半夏的毒性,但在用药时,要考虑特殊和敏感人群(如儿童、孕妇等)。半夏中的草酸钙针晶为其黏膜刺激性的主要成分。经过生姜、白矾和石灰水炮制之后能够降低半夏刺激性毒性,但其炮制减毒机理不十分清楚。

[1] 修彦凤,王智华,洪筱坤.半夏毒性的研究进展 [J].时珍国医国药,2004,15(5):304-305.

[2] 佟 欣.半夏毒性及其解毒方法研究 [J].中医药信息2009,26(3):12-15.

[3] 冯永辉 ,汪兴军.浅谈生半夏的临床应用 [J].陕西中医,2006,27(3):353-354.

[4] 吴 皓,蔡宝昌,史小良,等.半夏姜制对动物刺激性及毒性的影响[J].中国中药杂志,1993,18(7):408-410.

[5] 钟凌云,吴 皓,张 琳,等.半夏毒性成分和炮制机理研究现状[J].上海中医药杂志,2007,41(2):72-74.