带状疱疹后神经痛的药物治疗研究

带状疱疹后神经痛（Postherpetic Neuralgia，PHN）是指带状疱疹皮损消退后，由于水痘-带状疱疹病毒侵犯了受累区的神经节和感觉末梢神经而引起的皮肤持续严重疼痛，疼痛持续时间常常超过3个月。大约20%的带状疱疹发展为带状疱疹后神经痛[1]，其特征是沿感觉神经的相应节段出现疱疹并伴有严重的疼痛。作为应激源，其能引起肾上腺和交感神经过度兴奋，从而将过多兴奋信号传入中枢引起疼痛[2]。通常PHN患者的异常痛觉以刺痛、跳痛、烧灼痛最常见，轻微的接触刺激就能诱发疼痛的痛觉超敏。

1 PHN的发病机制

PHN的发病机制可能有4点[3]：①伤害性感受器病理敏感化，中枢发生继发性改变，脊髓处于高激惹状态，一些机械感受器传入的冲动（如轻触觉）变成痛觉信号。②痛觉超敏皮肤区伤害性感受器被选择性削弱，温度和痛觉受到严重抑制，但轻度的运动性机械刺激却产生严重疼痛（运动机械性痛觉超敏）。③神经干持续性的炎症反应使初级传入感受器产生异位电活动并导致自发性疼痛和痛觉超敏，这种作用受到细胞因子TNF-α的调节。④神经受损后，交感神经系统可与传入神经元形成异常耦联，交感系统的活动可进一步引发致敏伤害感受器的活动，增强痛觉和痛觉超敏。这种病理性的相互作用是通过交感神经系统末梢释放的去甲肾上腺素和传入神经膜上新发现的受体起作用的。

2 治疗PHN药物

2.1 辣椒素制剂 辣椒素是从辣椒中提取的刺激性物质，它通过作用于人体的辣椒素受体[4]，选择性兴奋周围神经细胞，引发P物质的释放，而P物质广泛地分布于传入感觉神经纤维、背根神经节中，是一种从外周到中枢神经系统传送疼痛冲动和某些痒感觉的主要化学中介物。反复或长期应用辣椒素制剂后，使神经末梢的P物质和其他神经递质储存耗竭，从而减少或消除疼痛刺激从周围神经到中枢神经的传递。阻断痛觉传导，在减轻患者疼痛的同时，还有一定的镇静作用。美国之前已经批准辣椒素软膏用于PHN，2009年11月16日，美国食品药品管理局（FDA）已批准Qutenza（8%辣椒素贴剂）用于治疗PHN。

在一个随机多中心双盲研究8%高浓度辣椒碱贴对于PHN患者的疗效和安全性的研究中[5]，共纳入402例患者随机分为2组，治疗组共206例，在疼痛部位贴上Qutenza（640ug·cm-2）1h，对照组196例，使用0.04%的低浓度辣椒碱对照贴（3.2ug·cm-2）1h，共12周。研究患者年龄18～90y，PHN至少6m，平均基线疼痛等级评定量表（NPRS）评分数值为3～9。主要疗效的终点基线NPRS评分从第2～8周改变的百分比。结果显示:在第2～8周，相比对照组患者，接受Qutenza的治疗组疼痛明显减少。NPRS 评分平均改变为-29.6%，对照组只有-19.9% （P=0.001）。其中，接受NGX-4010的87例（42%）和63例（32%）对照组患者平均NPRS评分超过30%减少（P=0.03）。在2～12周，接受Qutenza有明显改善，平均NPRS评分改变为-29.9%～-20.4%，对照组为-15.39%～-3.61%（P=0.002）。最常见的不良反应为应用部位出现红斑、疼痛、发痒以及丘疹,且大多呈暂时性和自限性。因此，使用本品1h后能迅速和持续减轻PHN疼痛。此外，辣椒素类制剂须使用3～5次才可激活P物质，使其从神经纤维耗竭并止痛，而且在初始治疗第一周疼痛可能会增加，产生局部皮肤灼烧感。

2.2 利多卡因制剂 利多卡因为酰胺类局麻药，其机制是阻断钠离子通道，降低外周伤害感受器的敏感性和中枢神经系统的兴奋性而发挥镇痛作用[6]。FDA批准5%利多卡因贴用于治疗PHN痛，本品易于使用，安全，耐受性好，无需逐步增加剂量，并且有相对快速的缓解作用，能减轻疼痛和触觉的异常性疼痛。Galer等使用利多卡因贴治疗PHN，与安慰剂相比能明显减轻疼痛（78%），而安慰剂仅9%，改善所有神经性疼痛（P=0.043）[7]。此外，健康人使用利多卡因贴24h后，全身吸收很小。对于老年人或者长期使用没有明显全身不良反应，且无严格的禁忌症和相互作用。因此，利多卡因制剂推荐作为一线用药。

2.3 三环类抗抑郁药（TCAs） 三环类抗抑郁药是目前治疗PHN的首选药物之一。由于带状疱疹感染导致神经通路退化或中断，TCAs通过抑制薄膜泵对于去甲肾上腺素能和5-羟色胺能神经元突触前膜再摄取恢复或延长神经元的活性，从而稳定神经通路，减轻PHN疼痛。

TCAs主要包括阿米替林、去甲替林、地昔帕明等，其中，阿米替林对PHN的疗效肯定，较为常用。使用阿米替林，青年人和老年人的起始剂量分别为25mg和10mg，起效时间为1～7d，若无效，可加至出现不良反应前的最大剂量。开始应用低剂量TCAS治疗PHN，以改善耐受性。带状疱疹感染期间，TCAS合用抗病毒药才能减少强烈的PHN疼痛。睡前服用以防止嗜睡、口干的不良反应。TCAs的不良反应为镇静、嗜睡、口干、便秘、失忆、体位性低血压、心律失常、心脏传导阻滞、体重增加、视力模糊、尿潴留等，这些不良反应是TCAs的抗胆碱能作用引起的。青光眼、前列腺肥大、急性心梗禁用。莫征波等采用随机对照研究，117例门诊患者随机分为两组，试验组在常规治疗的基础上加用阿米替林早晨12.5mg，晚上25mg,连续15d。对照组仅使用常规治疗，即消炎痛25mg，tid，连续用药15d，观察1个月。结果显示：试验组疼痛缓解、疼痛消失时间明显缩短，优于对照组，1个月后PHN的发生率显著低于对照组，并有统计学意义（P＜0.01）。

2.4 抗惊厥药 抗惊厥药苯妥英钠，酰胺咪嗪，加巴喷丁和普加巴林均可控制PHN疼痛。近年来，新一代抗癫痫药加巴喷丁逐渐显示出明显疗效，而且FDA批准用其治疗神经性疼痛。其结构类似于神经抑制性递质r-氨基丁酸，但是不直接结合GABA受体，尽管确切的机制不清楚，可能是本品作为α2δ配体，选择性的结合到α2δ亚单位电压调控的Ca2+通道，减少Ca2+流入到突触前的神经末梢，因此抑制伤害性疼痛神经传递物质如谷氨酸和P物质的释放。本品对PHN患者的异常性痛、烧灼样痛有显著缓解作用。

龚志毅等使用加巴喷丁对国人带状疱疹后神经痛的有效性和安全性进行研究。共纳入231例患者，随机分为加巴喷丁组和安慰剂组，两组病人分别使用加巴喷丁胶囊或安慰剂，治疗第1天口服加巴喷丁300mg，d2、3分别增至600、900 mg，d4～d7维持1200mg，d8为1500mg，d9～d42为1800mg，共接受6周的药物治疗。以疼痛缓解程度作为评价的主要疗效指标。其他指标包括疼痛对睡眠影响，疼痛对生活质量影响，病人对治疗效果的评价以及McGill疼痛问卷简表（SF-MPQ）分值的改变。结果显示：加巴喷丁组和安慰剂组平均每日疼痛分值分别降至4.14±1.89和5.33±1.61，与基础值相比均有显著降低（P=0.001）。加巴喷丁组较安慰剂组降低更为明显（P值为0.001）。加巴喷丁组病人50%的疼痛缓解程度为27.6%，安慰剂组仅为3.8%（P值为0.001）。加巴喷丁组病人睡眠和生活质量改善的比例分别为35.7%和32.1%，均明显高于安慰剂组的9.5%和6.6%（P=0.001）。加巴喷丁组头晕及嗜睡的比例明显高于安慰剂组。表明加巴喷丁可明显降低带状疱疹后神经痛的程度，改善病人的睡眠和生活质量，并有较好的耐受性。

2.5 麻醉镇痛药 可待因等麻醉镇痛药是通过作用于中枢神经系统的阿片受体，抑制上行伤害性疼痛信号传递，激活下行抑制性疼痛通路而减轻PHN疼痛。

2.5.1 羟可酮 羟可酮为阿片类激动剂，减轻疼痛通过к2阿片受体[4]，羟可酮控释片每日口服20-60mg能有效的减轻PHN，疼痛减轻的有效率为58%，安慰剂组仅18%，可以较长时间的缓解疼痛。但其便秘、恶心、呕吐、呼吸抑制等副作用不容忽视。

2.5.2 曲马多 曲马多是人工合成的中枢性镇痛药，通过作用于μ-阿片受体发挥作用，还能通过非阿片机制（5-羟色胺）和去甲肾上腺素再摄取抑制作用非阿片样止痛作用。对于PHN，曲马多疗效明显优于安慰剂（P=0.017）。每日剂量100-400mg，试验组53%的患者疼痛减轻≥80%，安慰剂组为35%。此外，麻醉性镇痛药合并对乙酰氨基酚或非类固醇类的消炎药可以作为其他药物无效的严重PHN疼痛。

2.6 神经营养药物 腺昔钴胺属于神经营养药物，是甲基丙二酞辅酶A变位酶的辅基，较VitB12具有更高的活性和生物利用度。腺昔钴胺能加强神经细胞内核酸和蛋白质的合成，刺激轴突再生，加速突触传递的恢复；腺昔钴胺还能够促进神经细胞轴浆转动，进而促进神经纤维髓鞘形成。所以该药能有效修复受损的周围神经，从而缓解神经痛。

郝江华等将60例患者随机分为治疗组和对照组，每组30例。两组患者均口服阿昔洛韦0.2g，q5d。治疗组加用腺昔钴胺肌注0.5mg，qd；对照组加用VitB12肌注0.5mg，qd。两组均连续治疗7～21d。均于疗后1周、3周观察疗效。结果治疗后1周，治疗组、对照组总有效率分别为56.7%（17/30例）、43.3%（13/30例）；治疗后3周，治疗组、对照组总有效率分别为90%（27/30）、73.3%（22/30）。两组总有效率比较差异有统计学意义（P＜0.01）。因此，使用腺昔钴胺联合阿昔洛韦治疗带状疱疹的神经痛安全、有效。

3 结语

PHN的疗效与发病时间等诸多因素有关，治疗越早效果越好，临床应合理选择药物、注意药物不良反应，缩短病程，不断开发新药，提高患者生活质量。