中药抗肿瘤转移的分子机制研究进展

陈玉娟 王 王君 山东中医药大学博士研究生(济南 250355)

肿瘤转移过程从西医的观点来说包括,瘤细胞从瘤体脱离;瘤细胞向周围组织浸润;瘤细胞侵入血管及淋巴管并在循环系统存活;瘤细胞在新的血管淋巴管内附壁停留、着床;瘤细胞穿出管壁形成微小转移灶,转移瘤血管生长及转移灶扩大。中医中药作为中国传统特色疗法,以其独有的辨证论治体系,在控制肿瘤转移方面发挥着重大的作用[1]。历代中医学家对肿瘤转移的病机认识主要包括气滞、血瘀、痰凝、毒聚和正气内虚等方面。所以产生与之对应的抗肿瘤转移治疗的方法,如扶正培本法,活血化瘀法,清热解毒法 ,化湿利水法 ,软坚散结、以毒攻毒法等。肿瘤转移病机复杂,属多系统、多组织、多器官受累,寒热交错,虚实夹杂,故抗转移治疗需以上诸法配合应用 ,而以扶正培本法为基础。

1 扶正培本法 具体的方法包括益气补血、养血生津、滋阴填精、温阳补肾、健脾养胃、柔肝养肝等,重点在于健脾益肾。补气、养血、滋阴、温阳等补益类中药具有提高肿瘤患者免疫功能的作用,可诱导细胞因子如白介素Ⅱ、干扰素、肿瘤抑制因子的释放,促进淋巴细胞转化,调整 T细胞亚群的比例 ,提高NK、LAK细胞活性,使发生转移的癌细胞在运行中被杀灭。许多补益中药对 IL-2的产生具有诱生作用,对 TNF也具有良好的诱生和提高 TNF活性的作用。如:黄芪、茯苓、党参、女贞子、白术能显著增强小鼠脾淋巴细胞 IL-2活性;淫羊藿多糖对小鼠胸腺和脾脏产生 IL-2有促进作用[2]。具有较好的 IFN促诱生或诱生作用的,如:黄芪、人参、白术、淮山药、菟丝子、淫羊藿等,益气健脾的山药中含有机锗,可诱生 IFN抑制小鼠肺癌的转移。复方扶正补虚方剂在抑制肿瘤复发和转移上有着更大的潜力,如十全大补汤能诱生 TNF及提高其活性;复方绞股蓝汤可增强患者 T淋巴细胞转化率,并控制肿瘤转移;以黄芪、党参、白术、何首乌、藤梨根等为主要药物的益气健脾口服液对小鼠黑色素瘤血性转移有抑制作用;以扶正祛邪为原则的肺瘤平消煎对肺癌自发性肺转移有抑制作用,且对荷瘤小鼠低下的NK细胞活性有较好的恢复作用;复方生脉注射液等复方制剂都有类似作用[2]。据报道益肺抗瘤饮有减少鼠 B16黑色素瘤肺转移的作用,增加 B16黑色素瘤肺转移灶周围 T 4淋巴细胞的浸润[3]。

除了提高肿瘤患者的免疫功能外,有些扶正中药抗肿瘤转移机制是多环节的,研究较多的有人参皂甙 Rg3(ginsenoside Rg3,GS Rg3)、黄芪、灵芝、刺五加等。例如 GS Rg3作为中药抗肿瘤药物,具有促进肿瘤细胞的凋亡、抑制肿瘤生长、抗肿瘤粘附、侵袭和转移、抑制肿瘤新生血管形成等作用,同时,与化疗药物联合应用具有减毒增效作用、提高机体免疫力、逆转肿瘤细胞的多药耐药性等作用,受到广泛关注。

有报道用扶正抗癌汤治疗裸鼠肝癌移植瘤,发现治疗组微血管密度以及 V EGF、bFGF的表达均明显降低,提示其可能通过抑制肿瘤 V EGF的合成而抑制肿瘤血管生成,从而达到抗癌的效果[4]。在复方肺瘤平Ⅱ号抑制 Lew is肺癌转移的实验中,血液流变学检查结果显示可以改变全血黏度,改变红细胞变形能力,能达到防转移的作用[5]。肺瘤平Ⅱ号膏能明显降低中晚期肺癌患者血浆 TXB2和 6-酮-PGF1α比值,但与正常样本仍有差异[6]。

2 活血化瘀法 利用活血化瘀药降低血液黏度,增加血液流速,减少肿瘤细胞与血管壁接触和黏附,所以部分活血化瘀药物能阻断肿瘤细胞的侵袭过程,减少肿瘤转移的发生。

如虎杖、穿山甲、凌霄花等通过促纤溶、抑制血小板聚集、改善微环境等多种途径改善血液高凝状态,并且还可以使转移灶内新生的毛细血管退化及改善循环中的免疫识别。[7]。丹参、地鳖虫、桃仁、红花、川芎、当归、丹皮等可降低荷瘤小鼠血浆TXB2水平,抑制 TX A2的生成,通过抑制瘤细胞与血小板黏合及血管壁黏附而不利于癌栓的转移的发生。活血化瘀药还可通过诱导肿瘤细胞调亡抑制肿瘤的发生和转移,丹参酮通过阻止细胞进入 S期,抑制 DN A合成 ,诱导细胞调亡;牛膝多糖能诱导小鼠 TN F-β的产生;白芍总甙对大鼠腹腔巨噬细胞产生TN F有双向调节作用。

但临床报道及动物实验均对活血化瘀法防止肿瘤转移上有不同的观点。傅乃武[8]的研究表明丹参对大鼠 W alker-256癌细胞的血行扩散和转移有明显促进作用。在药理基础研究方面,张培彤等[6]研究了活血化瘀药川芎嗪、水蛭素、丹参酮 IIA和凝血酶对高转移人肺巨细胞肺癌 PGCL3和低转移人肺腺癌PAa细胞侵袭和黏附的影响,结果川芎嗪、水蛭素和凝血酶不同程度的增加 PGCL3细胞的黏附,而丹参酮抑制其黏附。因此活血药对肿瘤细胞的侵袭和转移可能具有促进和抑制的双向作用。所以恶性肿瘤的中医治疗也应慎用活血化瘀法,当扶正祛邪兼顾。

3 清热解毒法 恶性肿瘤,特别是晚期有转移者常见发热,肿块增大,局部灼热、疼痛,口渴 ,舌红、苔黄等症,皆属邪热府毒之候;中医药体外抗癌活性筛选中,以清热解毒药抗癌活性最强[7]。

苦参碱能够抑制人肝癌 SMM C-7721细胞的体外增殖,诱导细胞凋亡,同时能增加上皮型钙粘蛋白的表达,减少其 CD44和 CD54的表达,阻止其对邻近正常组织的浸润及远处转移,从而发挥抗癌作用[9]。苦参碱对肿瘤细胞诱导 V EC增殖具有一定的抑制作用,且可降低黏附因子活性[10]。苦参碱能明显抑制肿瘤细胞与内皮细胞的粘附 ,抑制 CD44、CD49粘附因子的表达,减轻内皮细胞的通透性,减少肿瘤转移发生[11]。

以清热解毒中药为主要组成的方剂在防治肿瘤方面也是常用的。复方苦参注射液是以苦参等中草药制成,具有多种抗肿瘤活性。体内外实验发现低剂量复方苦参注射液体外可明显抑制人脐静脉内皮细胞增殖和迁移,对人脐静脉内皮细胞和肿瘤细胞具有明显差异细胞毒性作用,对鸡胚绒毛尿囊膜新生血管有明显的抑制作用[12]。许氏等[13]用扶肺煎 (生晒参、炙黄芪、北沙参、枸杞子、天葵子、猫爪草、紫花地丁、蜈蚣)治疗原发性肺癌显示,扶肺煎除改善免疫功能、临床症状外,可调节癌基因水平,具有促进抑癌基因、癌转移抑制基因的水平,抑制癌转移基因的作用,从而抑制肿瘤细胞和阻抗肿瘤转移,延长中晚期肺癌的生存期。

4 化湿利水法 一些研究发现组织水肿是肿瘤侵袭、转移的常见现象 ,一方面瘤体组织水肿,瘤细胞间聚合力下降,有利于瘤细胞脱离母体而进入运转过程,另一方面健康组织的水肿可使纤维成分分开,组织间隙加宽,组织结构抵抗力减弱,有利于转移来的瘤细胞侵袭和占据。燥湿类中药以健脾化湿、渗泄水湿为主要功能,以减少组织水肿。猪苓、薏苡仁等渗湿药已有诸多的抗瘤研究成果,又是临床常用的抗肿瘤中药,值得在抗转移方面深人研究[7]。薏苡仁的主要成分为薏苡仁油、薏苡仁酯、淄醇、氨基酸等,对癌细胞有抑制作用 ,以薏苡仁为主要原料的抗癌药“康莱特”具有着较好的抗癌作用。薏苡仁注射液,研究发现薏苡仁注射液能明显抑制体外培养的大鼠主动脉环的新生血管生成 ,并且对 S180肉瘤有一定的抑制作用 ,可以下调 VEGF、pFGF蛋白的表达,抑制肿瘤血管形成的作用明显,可显著抑制肿瘤生长[14]。有研究者采用薏苡仁注射液处理主动脉发现极少有新生血管、血管生成亦很快进入衰退期,对血管生成的抑制作用显著[15]。升薏燮理汤[16](升麻、薏苡仁、柴胡、生黄芪、当归、白花蛇舌草、益母草、青黛、旋覆花、三七粉 )以升阳化湿、活血化瘀、益气养阴为主要治法,配合放化疗中西医结合治疗肺癌 165例,辨证加减:结果表明加用升薏燮理汤中药即能加强放化疗的治疗效应,减轻放化疗的毒性作用,又可达到抑制癌肿转移的作用。

5 软坚散结法 肿瘤多为有形之肿块,为邪气聚结而成。对此,中医的治疗原则为“坚者削之……结者散之”,即根据病情辨证运用具有软坚散结功效的药物治病抗癌。软坚散结类药是中医肿瘤以“祛邪”为主要功能的中药。在肿瘤转移过程中,这类中药可直接杀灭癌细胞。一些中药还能激活巨噬细胞促进吞噬功能来减少转移机会,例如有人用莪术油处理 L615细胞可明显提高对瘤细胞的杀伤作用[7]。莪术水提液在较高浓度下能显著抑制小鼠黑色素瘤高转移细胞 B16-BL6的侵袭性及趋化性运动能力[17]。莪术油对小鼠 S180肉瘤有一定的抑制作用,对肿瘤 MV D均有明显抑制作用,并可降低 VEGF和 bFGF的表达[18]。

软坚散结类抗癌中药在临床上应用较为广泛,而且有较好的抗癌效果,但临床上以软坚散结方法为主,单独运用的较少,通常是在扶正固本和攻逐邪气时兼顾使用。运用软坚散结抗癌药时,可根据病情,与扶正固本、行气活血及清热解毒类药配用,以增加治疗效果。

6 以毒攻毒法 “肿瘤乃痼恶之疾,邪毒结于体内为肿瘤的根本,毒陷邪深 ,非攻不克”,故在正气尚未衰竭而能耐攻的情况下,可借其毒性以抗癌。由于肿瘤病人正气多已受损,其治不耐一味猛烈攻伐,因此,以毒攻毒之应用,应适可而止,把握用量、用法及用药时间,方能收到预期的效果。同时,以毒攻毒法较少单独全程用治于肿瘤,多在扶正培本的基础上佐以以毒攻毒,或在肿瘤发展的某一阶段慎而用之,在许多有效抗癌方中常不乏以毒攻毒之品。

许多中草药及其有效成分通过抑制细胞增殖的物质基础,如 DNA、微管和其相关的酶,影响瘤细胞分裂和 DN A复制,抑制和杀灭癌细胞来阻滞转移的发生。此外,在肿瘤转移运转过程中,直接杀灭癌细胞也可减少转移的机会,已成为现在临床常用的化疗药物。从长春花中分离出的长春花碱、长春新碱与管蛋白二聚体结合,干扰微管聚合而影响纺锤体形成,使细胞阻滞于有丝分裂期。从喜树中提取的喜树碱、羟基喜树碱等能抑制 DN A拓扑异构酶Ⅰ ,为细胞周期 S期的特异性药物。粗榧类中药分离出的三尖杉酯碱、高三尖杉酯碱能直接干扰 DN A的合成代谢,抑制 DN A聚合酶α活性,延迟 G1向 S期移行。从鬼臼中提取的鬼臼乙叉甙(V P-16)、鬼臼噻吩甙干扰 DN A拓扑异构酶Ⅱ的 DN A断裂重新连接反应,使染色体畸变和细胞死亡。中国红豆杉中分离出的紫杉醇促进微管蛋白的聚合并抑制其解聚,使细胞周期移行阻断在 G2和 M期。

去甲斑蝥素通过下调桥粒核心糖蛋白,N-钙粘蛋白,α、β连环蛋白的表达降低黏附[19]。去甲斑蝥素不仅能够降低 Bel-7402肝癌细胞分泌血管内皮生长因子,而且能够降低 V EGF的特异性受体 FLK的蛋白表达量[20];从而认为其抗肿瘤作用与其抑制肿瘤血管形成有关。去甲斑蝥素还能促进肿瘤细胞转移抑制基因 nm23的表达,抑制人胆囊癌细胞的转移[21]。

雷公藤红素是我国学者首先从雷公藤根部分离出来的一个生物活性单体,研究者通过培养的 HUV EC,初步证实了雷公藤红素对新生血管具有较强的抑制作用,其作用的途径很可能是血管内皮细胞上的 V EGF受体[22]。

结 语 近年来中药抗转移的临床和实验研究进行的很多,有些药物已在临床应用并经证实疗效确切,亦有些药物目前尚处于基础实验阶段,单药的作用机制较复方药研究进展迅速,相信随着现代医学对肿瘤转移机理研究的日趋深化,应用现代科研的手段和方法来研究中医药抗肿瘤转移的药理作用和疗效机理的深入,对于抗肿瘤转移中药的研究和应用必将有极大的促进作用。

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