降血糖新药利格鲁肽及市场趋势

降血糖新药利格鲁肽及市场趋势

Novo Nordisk公司开发的利格鲁肽（liraglutide/ Victoza）是一注射用胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide 1，GLP-1）受体激动剂，2010年1月获得美国FDA批准，用于在饮食和运动疗法的基础上改善成人2型糖尿病患者的血糖控制水平。本文介绍这一降血糖新药及其市场趋势。

1 客观需求

2型糖尿病是一种常见代谢性疾病，以机体不能生产足量的胰岛素（insulin）且通常还伴有胰岛素作用缺陷为特征。全球2型糖尿病发病率增长迅速，而此主要与现肥胖和超重流行有关。

2型糖尿病治疗药物虽已超过10类药物，但其中许多药物的风险-益处比仍不理想。例如，尽管双胍类药物甲福明（metformin）被广泛用作2型糖尿病首选治疗药物，却有15%～20%的患者不能耐受其胃肠道副反应。磺酰脲类药物格列美脲（glimepiride）等能够促进胰岛素分泌，但此类药物也多可导致低血糖症和体重增加，患者长期用药后还可能产生耐药性。噻唑烷二酮类药物匹格列酮（pioglitazone）等是有效的胰岛素增敏剂。不过，使用噻唑烷二酮类药物治疗可能伴随发生外周水肿、体重增加、充血性心力衰竭和骨质疏松症。胰岛素类药物治疗2型糖尿病非常有效，但患者需频繁自我监测血糖水平，同时亦存在体重增加和低血糖症等问题。

2 开发背景

最新获准治疗2型糖尿病的两类药物都与维持或提高两种肠促胰岛素激素即GLP-1和葡萄糖依赖性促胰岛激素多肽（glucose-dependent insulinotropic polypeptide，GIP）的活性相关。这两种肠促胰岛素均能通过激活特定的糖蛋白偶联受体而增强胰腺β细胞的葡萄糖依赖性胰岛素分泌。

鉴于内源性肠促胰岛素会被一种名为二肽基肽酶-4（dipeptidyl peptidase 4，DPP-4）的蛋白酶迅速降解，故抑制DPP-4就能在客观上产生增强肠促胰岛素活性的作用。第一种获得批准的DPP-4抑制剂是Merck公司开发的西格列汀（sitagliptin/Januvia），2006年在美首次上市。另两种已获批准的DPP-4抑制剂分别为Bristol-Myers Squibb和AstraZeneca两公司共同开发的沙格列汀（saxagliptin/Onglyza）及Novartis公司开发的维格列汀（vildagliptin/Galvus）。第二类能够增强肠促胰岛素活性的药物是耐DPP-4降解的GLP-1受体激动剂。第一种获得批准的GLP-1受体激动剂为Amylin和Eli Lilly两公司共同开发的依西那肽（exenatide/Byetta），2005年在美首次上市。利格鲁肽是获准进入市场的第二种GLP-1受体激动剂，2009年7月和2010年1月先后获得欧盟、日本和美国药政当局的批准。

3 药物特性

利格鲁肽是在研究GLP-1衍生物、以期提高人GLP-1（7-36酰胺/7-37’）血浆半衰期（仅约2 min）的过程中发现的，其结构较GLP-1（7-37’）有两处差异：34位上的赖氨酸被精氨酸替代；26位上的赖氨酸残基经一谷氨酸与16-碳脂肪酸链相连。这些修饰导致利格鲁肽的血浆蛋白结合率大大提高，最终表现为皮下注射后的血浆半衰期延长至13 h左右。

与GLP-1（7-37’）一样，利格鲁肽也能激活GLP-1受体，从而在血糖水平升高时促使胰腺释放胰岛素，并可以葡萄糖依赖性方式减少胰高血糖素的分泌。利格鲁肽的血糖降低作用机制亦与其能延缓胃排空时间有关。

4 研究数据

利格鲁肽以一日1次皮下注射方案用药，治疗2型糖尿病的疗效和安全性已得到5项合计包括3 978例受试者的双盲、随机、对照临床试验的严格评价。5项试验中有一项是为期52 wk的单药治疗研究，余下4项试验均为26 wk联合用药治疗研究。所有试验的主要疗效终点都是糖化血红蛋白（HbA1c）水平和体重变化，而HbA1c则是一种可以反映过去3～4个月内平均血糖水平的重要指标值。

在52 wk单药治疗研究中，746例患者经随机指定分别接受利格鲁肽1.2或1.8 mg、或格列美脲8 mg的治疗。结果显示，利格鲁肽1.2或1.8 mg治疗均能较格列美脲8 mg显著降低HbA1c水平，平均降低数值依次分别为-0.8%、-1.1%和-0.5%。

在一项联用甲福明的26 wk研究中，1 091例患者除全部服用甲福明外，还经随机指定分别接受利格鲁肽0.6、1.2或1.8 mg、或格列美脲4 mg、或安慰剂的治疗。结果显示，在甲福明治疗的基础上加用利格鲁肽1.2或1.8 mg治疗能较单用甲福明显著降低HbA1c水平，但与加用格列美脲4 mg降低HbA1c水平作用相当，平均降低数值依次分别为-1.0%、-1.0%、+0.1%和-1.0%。

在一项联用磺酰脲类药物的26 wk研究中，1 041例患者除全部服用格列美脲外，还经随机指定分别接受利格鲁肽0.6、1.2或1.8 mg、或罗格列酮4 mg、或安慰剂的治疗。结果显示，在格列美脲治疗的基础上加用利格鲁肽1.2或1.8 mg治疗能较单用格列美脲显著降低HbA1c水平，平均数值依次分别为-1.1%、-1.1%和+0.2%。

在一项与甲福明和一种磺酰脲类药物联用的26 wk研究中，581例患者除全部服用甲福明和格列美脲外，还经随机指定分别接受利格鲁肽1.8 mg或甘精胰岛素（insulin glaragine）、或安慰剂的治疗。结果显示，在甲福明和格列美脲治疗的基础上加用利格鲁肽1.8 mg治疗能较仅继续使用甲福明和格列美脲显著降低HbA1c水平，平均数值依次分别为-1.3%和-0.2%。

在一项与甲福明和一种噻唑烷二酮类药物联用的26 wk研究中，533例患者除全部服用甲福明和罗格列酮外，还经随机指定分别接受利格鲁肽1.2或1.8 mg、或安慰剂的治疗。结果显示，在甲福明和罗格列酮治疗的基础上加用利格鲁肽1.2或1.8 mg治疗能较仅继续使用甲福明和罗格列酮显著降低HbA1c水平，平均数值依次分别为-1.5%、-1.5%和-0.5%。

利格鲁肽治疗也显示具有一致的轻至中度体重降低（-1～-3 kg）作用。

5 临床地位

在过去5年中，有两类旨在增强肠促胰岛素GLP-1活性及其作用的新型降血糖药物获准进入了市场。其中，DPP-4抑制剂西格列汀、沙格列汀和维格列汀已获得批准，它们能够阻止GLP-1和GIP的降解，而GLP-1和GIP则具有通过调节胰岛素和胰高血糖素分泌控制血糖的作用。GLP-1受体激动剂中已获准上市的有依西那肽和利格鲁肽，此两药除能增强胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌和延缓胃排空时间外，还可促使产生饱腹感，故具有控制体重甚至降低体重的作用。DPP-4抑制剂和GLP-1受体激动剂均以葡萄糖依赖性方式呈现血糖降低效应，同时没有体重增加或需频繁调整用药剂量的缺陷，这些是较老的降血糖药物所不具备的重要特性。

依西那肽单用或再联用其它降血糖药物高度有效。不过，因半衰期短，依西那肽需一日2次注射用药。相比之下，第二代GLP-1受体激动剂利格鲁肽的半衰期已大大延长，故可一日1次用药。一项在2型糖尿病患者中进行的26 wk直接比较研究证实，利格鲁肽和依西那肽的体重降低作用相当，但利格鲁肽的耐受性更好且能更大程度地降低HbA1c水平。目前，临床上还在开发第三代GLP-1受体激动剂，包括依西那肽长效制剂（Byetta LAR）、他格鲁肽（taspoglutide）和阿格鲁肽（albiglutide）等，它们都可一周1次用药并具有更为强力的血糖降低作用。

当然，对基于肠促胰岛素的降血糖药物来说，现仍有一些有关此类药物的风险和益处问题需予进一步的研究。例如，虽然GLP-1受体激动剂在临床前研究中显示会促使β细胞存活和扩增β细胞质量，但目前尚不清楚这些药物长期应用后还能否有效控制血糖水平。此外，连续激活GLP-1受体可致啮齿动物（但不包括猴）生产降钙素的C细胞发生增生和癌变，而2型糖尿病患者使用利格鲁肽治疗2年后的降钙素水平却仍完全正常。即使如此，连续激活GLP-1受体的长期安全性依然还不明确。

不过，最重要的是，尽管最近出现了对降血糖药物心血管安全性的担忧，但激活GLP-1受体却在临床前研究中显示反而具有心血管保护作用。此外，GLP-1受体激动剂能使体重下降、减少餐后血脂和降低血压，同时导致低血糖症的风险极低。GLP-1受体激动剂的这些特性提示，长期使用此类药物治疗亦可能获得心血管相关发病率和死亡率下降的额外益处，且该益处与此类药物的血糖水平降低作用无关。

总之，随着利格鲁肽及日后第三代GLP-1受体激动剂的获准上市，2型糖尿病患者将有更多的治疗选择。但是，有关此类药物的长期安全性和益处仍待今后更多大型临床研究的揭示。

6 市场潜力

在全球七大药物市场即美国、法国、德国、英国、意大利、西班牙和日本这7个国家中，2009年降血糖药物市场总值高达229亿美元，较2007年增长了25.5%。美国的降血糖药物市场最大，总销售额超过151亿美元，而欧洲5国和日本分别为50亿和28亿美元。

在降血糖药物市场中，胰岛素类药物是销售额最高的一类降血糖药物，合计销售额达105亿美元，占该市场的46.1%份额；随后依次是噻唑烷二酮类药物和DPP-4抑制剂，合计销售额分别为55亿和23亿美元。DPP-4抑制剂的销售额在过去3年间增长了约260%，但噻唑烷二酮类药物的销售额却在同期减少4.5%。GLP-1受体激动剂市场（不包括日本）即依西那肽2009年的销售额约为7.5亿美元，较2007年增长29%。利格鲁肽作为获准上市的第二种GLP-1受体激动剂，2009年7月在欧盟首次获得批准，用作成人2型糖尿病患者的二线或三线治疗药物。2010年1月，利格鲁肽又在日本和美国获得批准，用于单药或二线治疗成人2型糖尿病患者。有关分析家预测，利格鲁肽2010年的全球销售额就可达2.62亿美元，到2013年将升至10.6亿美元，到2015年达到12.8亿美元的销售峰值。

（马培奇 编译）

2010-08-08）