A型肉毒毒素治疗肌张力障碍疾病的应用现状

郭 晖 徐 习

肉毒毒素(botulinumtoxin,Botox)是革兰氏阳性厌氧芽胞肉毒杆菌在繁殖过程中产生的一种外毒素,与典型的外毒素不同,肉毒毒素并非由生活的细菌释放,而是在细菌细胞内产生无毒的前体毒素,即神经毒素和血凝素或非血凝活性蛋白的复合体,待细菌死亡自溶后游离出来,经肠道中的胰蛋白酶或细菌产生的蛋白激酶作用后方具有毒性,且能抵抗胃酸和消化酶的破坏[1]。由于 A型肉毒毒素(BTX-A)具有毒力强、稳定、易于生产、提纯和精制其特点,因而最早被用于实验研究及临床[2]。1979年美国眼科学家 Scott首次在自愿者身上用Botox2A治疗斜视获得成功,1989年美国食品与药品管理局(FDA)正式批准 Botox2A作为新药用于斜视。在眼肌痉挛和面肌痉挛等肌张力障碍疾病的治疗中取得满意疗效。近年来A型肉毒毒素广泛应用于治疗肌张力障碍的疾病,现将其应用现状综述如下。

1 剂 型

该药以微小剂量注射于局部,即可产生疗效。进入血循环的药物会迅速被清除,故不引起全身反应,该药一般不能通过血脑屏障,只有极大剂量才能通过血脑屏障,所以在少量局部用药时,对中枢神经系统不产生影响,不过各国所生产的剂型有所不同,依其毒性和抗原性的不同,分为A-G 7型,各型毒素的结构和相对分子质量相仿,都是由二硫键连接重链和轻链组成[2]。美国 FDA于 1989年正式批准 BTX-A作为新药投产。美国产品为 Botox(oculinum)100 U/支(4 U/μg);英国产品为 Dysport 500 U/支(40 U/μg);日本产品为 CSBOT15,2 U/μg;我国卫生部兰州生物制品研究所已于 1993年研制生产出“A型肉毒素”110～150 U/支(25 U/μg)[3]。

2 在局限性扭转性肌张力障碍治疗中的应用

2.1 原发性眼睑痉挛(BSP)

以往大部分BSP患者使用过多种药物及手术治疗,也未能获得明显效果,现据文献报道采用A型肉毒毒素不同治疗方法对眼睑痉挛进行皮下注射,结果均有效并且副作用小。许天华等[4]用A型肉毒毒素治疗原发性眼睑痉挛 109例,一组未加利多卡因 49例,一组加利多卡因 60例,结果 2～5 d出现症状缓解,2～3周缓解好转最明显,复发有 58例,占 53.2%,两组均有效,副作用无明显差异。黄光等[5]在肌电图仪的引导下使用CBTX 2A对BSP患者的眼轮匝肌进行多点注射,3～6 d症状出现缓解,1周症状明显缓解,2周症状缓解最明显,有效率为 100%。有效作用时间是 10～35周,平均为 17.7周,多数患者1年内注射治疗2～3次即可使视觉接近正常状态,第2次和以后的注射剂量减半。注射部位可出现即刻的疼痛、青紫。常见的副作用是注射后 7～12 d出现眼睑肿胀、眼睑下垂,一般不影响视觉功能,多在 1～4周内消失。

2.2 Meige综合征及口面下颌肌张力障碍(OMD)

以往常给予口服抗癫痫药物治疗,中药针灸治疗,但效果甚微。宋春怜等[6]用 A型肉毒毒素对 17例Meige综合征行面部肌肉局部多点注射,结果 17例中完全缓解者 9例,明显缓解者 5例,部分缓解者 2例,无效 1例,总有效率为 94%。起效时间数小时～3 d,疗效持续时间 3～6个月。局部副反应轻微、短暂,无全身反应及过敏反应。该疗法具有起效快、药效维持时间长、有效率高;局部副反应轻微、短暂,无全身毒副作用,重复治疗效果不下降等优点。局部注射药物浓度与疗效成正比,是目前治疗Meige综合征的首选方法。

2.3 痉挛性斜颈(CD)

CD是局灶性肌张力障碍性疾病,中年人多见。以往采用口服药物、理疗、针灸、中药或手术等治疗,有些可获得短期疗效,但常因易复发或患者不能耐受药物副作用而终止治疗。A型肉毒毒素局部肌内注射在治疗 CD上取得了一定的效果。但由于CD受累肌群多而复杂;主动收缩和被动收缩同时存在,临床难于区分;颈部肌肉位置较深且邻近部位结构复杂;功能重要以及不同个体对药物敏感性的差别等原因,使得受累肌肉的准确定位和适宜剂量选择较为困难。因此,疗效比眼睑痉挛、面肌痉挛等局灶性肌肉痉挛低[2]。金益美等[7]采用肌电引导颈部痉挛肌肉局部注射治疗 76例痉挛性斜颈患者,结果有效率为 85.83%(65/76例),疗效持续时间:11例观察 1～3.5年未见复发,复发者 65例,复发时间为(15.93±6.19)周。副作用无发现全身BTXA中毒反应,2例注射局部周围发生一过性红斑,持续时间为 30m in;不同程度吞咽困难和颈肌无力为 13.85%(9/65例),持续时间为 2～7周。

2.4 痉挛性构音障碍(SD)

过去采用口服药、手术、发音训练、针灸、封闭、植入刺激器等治疗,效果均不理想。A型肉毒毒素局部注射治疗被认为是一种有效的治疗方法[8]。胡兴越等[9]对 5例患者采用肌电引导下经皮甲杓肌单侧注射,剂量 2.5～5.0U,结果 4例完全缓解,1例明显缓解。作用持续时间为 8～20周。副作用为 5例均有不同程度的饮水易呛咳,持续 2～4周,发音低弱、嘶哑则持续 4～7周,无发现全身中毒或过敏反应。

2.5 书写痉挛

目前由于该症的发病人数较少及其疾病的相对复杂性,林建[10]认为前臂旋转肌群是导致书写痉挛并致使字迹抖动不清的主要责任肌群,用A型肉毒毒素对 3例患者(共 5侧患肢)选择性多点注射可获得满意疗效,同时还可避免握力减退及垂腕等副反应的发生。

2.6 偏侧面肌痉挛(HFS)

以阵发性一侧面部肌肉不自主抽搐为临床特征,可因疲劳、紧张而加重,患者虽无疼痛,但可引起社会或心理功能障碍,如不治疗,数月到数年可发展成强直性痉挛,出现眼睑持续性闭合,严重影响患者的社交、工作和生活[2]。过去采用口服卡马西平、氯硝安定和巴氯芬、手术、理疗、中药、针灸等治疗,效果均不肯定[8]。近年国内有关A型肉毒毒素治疗面肌痉挛的报道较多,且疗效确切。元法英等[11]对 150例 HFS患者进行面部多点肌内注射肉毒素,复发者重复注射,结果76例完全缓解,62明显缓解,9例部分缓解,3例无效。重复注射后,总有效率为 94%,24例出现副作用暂时恢复。刘春风[12]对 159例面肌痉挛患者亦采用不同剂量进行每点 2.5 U首次注射,复发后分 2.5～5 U两种剂量组,结果首次注射后159例均有不同程度的缓解,完全缓解率达 84%,药效持续时间为(19±6)周。复发后 5U治疗组药效持续时间较 2.5 U组长。两组的副反应轻微且短暂。

2.7 麻痹性斜视(PE)

以外展神经麻痹引起的最为常见。吴晓[13]采用CBTX 2A眼外肌注射方法和手术方法治疗了 89例外展神经麻痹引起的PE患者,认为 CBTX2A眼外肌注射方法可有效防止内直肌挛缩,并促进外直肌肌力恢复,使部分患者眼位恢复至正位,是治疗 PE的有效方法之一,该疗法还可作为手术治疗PE的辅助措施,为手术治疗奠定良好的基础。

2.8 咬肌肥大

有报道BTX 2A治疗少见的、不明原因的双胫前肌肥大、咬肌肥大有效,可缩小肌容积,消除肌肉疼痛。于 2000年在国内率先报道采用 A型肉毒毒素治疗咬肌肥大取得满意疗效[14]。赵继志等[15]采用 BTX 2A对 18例(34侧)咬肌肥大患者进行了治疗,其中 16例双侧咬肌肥大每侧注射 50 U/1ml,2例单侧肥大注射60 U/1m l,结果治疗后不同时期的咬肌厚度均较治疗前减小,药物注射后 4～12周咬肌厚度减小最明显。刘玉生等[16]则联合应用肉毒素A和曲安奈德肌内注射治疗 11例咬肌肥大,其中单纯咬肌肥大者 6例,辅助下颌骨截骨手术治疗咬肌肥大 5例,注射治疗后 2周即可见咬肌区明显萎缩,8～12周效果稳定,经 3～8个月随访未见复发,咬合功能正常,无并发症发生。

3 在全身性扭转性肌张力障碍治疗中的应用

3.1 脑性瘫痪(CP)

CP是新生儿期即发病的非进行性症候群,表现为非阵发性中枢性随意肌功能受累。临床上最常见的是痉挛型CP,以肌张力显著增高导致的肢体痉挛和姿势控制异常为突出表现,严重影响患儿日后的生活质量[17]。1993年 Koman首先报道了18例痉挛性脑瘫患儿在注射BTXA后,肌张力明显降低,姿势得到改善。从那时至今,已有大量研究证明 BTXA治疗痉挛型脑瘫安全有效,且效价比合理,具有一定可行性。尤其治疗下肢痉挛,由于肌肉较大,易于操作,常常可以明显改善步态。对于小儿脑瘫,A型肉毒毒素可以缓解脑瘫患儿的痉挛性疼痛,平衡肌力,改善运动功能,并可延迟或避免外科手术,被认为是改善脑瘫患儿肌张力及运动功能的重要辅助手段[2]。梁松等[18]采用 A型肉毒毒素肌内注射和中医按摩、拇指矫形固定及上田法训练,两组对比治疗小儿脑性瘫痪儿拇指腕掌活动度及痉挛状态,结果治疗组治疗效果明显优于对照组。

3.2 痉挛状态

痉挛状态与肌张力障碍的共同之处是都有肌肉不自主的过度收缩[2]。敖丽娟等[19]选择 9例脊髓损伤痉挛状态患者的76块对功能影响较大且改良Ashworth分级≥Ⅱ级的痉挛肌进行A型肉毒毒素多点注射,结果注射后 3 d即有 72.3%靶肌的改良Ashworth分级下降(P＜0.01),1个月时所有靶肌(100%)的改良 Ashworth分级显著下降(P＜0.01),60%的靶肌疗效持续时间≥3个月,注射后痉挛性疼痛(VAS)、夜间抽搐的频率、内收肌角、直腿抬高角显著改善(P＜0.01),FIM运动分注射 1个月后持续改善(P＜0.01)。BTXA降低肌张力、缓解肌痉挛,其总有效率为 71.0%～92.2%(肌痉挛均采用 Ashworth痉挛分级量表,肌张力下降 2级为显效,肌张力下降1级为有效)[20]。关节被动活动范围得到不同程度提高,上肢肘、腕和指关节可被动伸展、自然下垂,下肢膝过伸、踝内旋及足内翻纠正,达到全足着地,踝关节步行时背屈范围增大。疗效的判定标准常用的是步态分析,包括步长、步速及步幅;二维运动分析,即关节的主、被动活动范围;三维运动分析,即步态录像、肌电图描记和 Ashworth记分[21]。CBTX 2A肌内注射配合康复治疗对脑卒中、脑外伤后肌痉挛具有更好疗效[2]。

4 小 结

BTXA以其作用的特异性、良好的耐受性、副作用小和使用方便取代了其他抗痉挛药物。国内于 1993年肉毒素开始应用于临床至今已有 16年的历史,对各类痉挛性疾病的治疗效果日见提高。综上所述,应用肉毒素治疗局限性肌张力障碍;偏侧面肌痉挛;外展神经麻痹;痉挛状态;脑性瘫痪等,在国内大量文献报道均取得了满意的效果,并未发现全身中毒症状。除了上述痉挛性疾病外,肉毒素对多汗症、咬肌肥大、贲门失迟缓症等疾病的疗效还在进一步的应用和观察中,仍需要积累更多的临床经验。

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