ANA检测阴性的晚发性系统性红斑狼疮1例

唐 俊，左满花

1.恩施州中心医院肾内科(湖北 恩施 445000)

系统性红斑狼疮( systemic lupus erythematosus,SLE)是一种常见的全身性自身免疫性疾病,典型者多发病于20～40岁的育龄女性[1],50岁以上发病者较为少见,后者被称为晚发性系统性红斑狼疮( late onset systemic lupuserythematosus,LOSLE)。晚发性系统性红斑狼疮由于表现不如育龄期女性典型，临床易于漏诊误诊。如果抗核抗体(antinuclear antibodies，ANA)检测阴性临床诊断更为困难。现报道一例。

1 病历摘要

患者女，63岁，2009年因“四肢关节疼痛伴双下肢浮肿1月”入院，患者于一月前无明显诱因出现双手腕肘肩膝关节疼痛，并有双下肢浮肿及低热，在当地医院输液治疗后出现全身皮疹，予抗过敏及激素治疗1周后皮疹消失，关节疼痛减轻，停激素后疼痛加剧，化验检查提示肝肾损害、贫血、低蛋白血症，既往无特殊病史，无药物过敏史。入院查体：T36.5℃，BP150/70 mmHg，神清，颜面轻度浮肿，轻度贫血貌，颈软，双肺呼吸音清晰，双下肺可闻及湿性啰音，HR86 bpm，律齐，无杂音，腹软，肝脾未触及，全腹部无压痛、反跳痛，双肾无叩击痛，腰骶部及双下肢轻度浮肿，肩肘腕关节压痛，关节活动度可。双手前臂关节及双踝关节见鳞屑状蜕皮，无疤痕无皮肤萎缩。入院辅检：血常规WBC 6.27×109/L,HGB91 g/L,RBC3.049×1012/L、PLT92.8×109/L;肾功能Crea66 umol/L；肝功能示ALT212 U/L,AST218 U/L、TP47.00 g/L,ALB 26.2 g/L,CRP 5.81 mg/L，RF(-)，两次抗核抗体谱抗SSA/Ro60k(+),抗SSB/La(+),ANA抗ds-DNA抗体抗Sm抗体均阴性；尿常规：BLD(+),PRO(+)，24 h尿蛋白定量：502 mg/L;血清CA12-5 75.8 U/ml,CA19-9 19.2 U/ml,AFP 3.52 ng/ml,CEA0.67 ng/ml,血清电泳试验：A52.05%(↓),α15.24%(↑)α24.48%(↓)β10.51(-),γ27.72(-);胸水CEA0.25 ng/ml, CA12-5↑1403.6 U/ml;痰液找抗酸杆菌(-)，骨髓查狼疮细胞(-),骨髓涂片：增生性贫血，巨核细胞未见成熟障碍，血小板偏少；血清结核抗体(-),胸水常规生化漏出液；X线：头颅、胸骨、骨盆无异常。CT：两肺感染性病变，两侧胸腔积液，心包积液；彩超：子宫左侧等回声包块(3.9×2.0 cm)，宫腔、盆腔积液，心包腔积液；肺纤支镜检查及刷片细胞学均未见明显异常，抗酸染色未检出抗酸杆菌。子宫取病检：(宫颈、宫腔)慢性颈管内膜炎伴鳞化，部分鳞状上皮轻度不典型增生。MRI:胸腔、心包、腹腔积液。患者拒绝肾活检。经科内讨论系统性红斑狼疮可能性大，并请全院专家会诊讨论后排除结核、肿瘤。最后诊断：系统性红斑狼疮。治疗给予泼尼松35 mg、纠正低蛋白及对症支持治疗。治疗1月后复查肝功能示ALT105 U/L,AST77U/L、TP 65 g/L,ALB34.12 g/L;24 h尿蛋白总量143 mg。8周后激素逐步减量以10 mg维持。出院3月、6月、12月随访患者无浮肿，肝肾功能正常，尿检蛋白(-)。

2 讨论

SLE是一种高度异质性疾病。其表现千差万别，临床误诊漏诊并非少见。本例患者有诊断诸多难点。(1)年龄。SLE多发病于育龄期妇女，而本例本例为63岁老年患者。我国有78岁发病82岁确诊狼疮患者报道。(2)如何看待ANA(-)与SSA(+)不一致，ANA是一组对真核细胞核或细胞胞浆内核酸和核蛋白成分为靶细胞抗原的自身抗体的总称。SLE患者病情活动时血中ANA几乎是100%阳性。1982年的SLE狼疮分类标准曾一度将ANAs作为诊断绝对必须条件。本例患者两次检测ANA均阴性给诊断带来较大困扰，抗SSA抗体属于ANA众多组分中的一部分，理论上抗SSA抗体检测为阳性时，ANA也应该为阳性。然而IIFA法ANA阴性的病人血清进行抗ds-DNA抗体、ENA分析，或以不同底物的荧光法筛查时可出现阳性结果[2]。研究发现IIFA法检测ANA和抗SS-A/Ro抗体方面敏感性欠佳，而ELISA法因包被抗原种类不同可能因其较IIFA法敏感而检出其中的SS-A抗体。另外，大多数具有临床价值的ANA为IgG型，低亲和力的IgM、IgA可在健康个体中检测到，其检测通常无意义。当部分患者的抗核抗体表现为IgM或IgA型时，IgG荧光二抗就无法与其结合而产生假阴性或弱阳性。由于SSA/Ro抗原在细胞内丰度仅为Sm的1/10，可能导致免疫荧光染色亮度较弱甚至阴性。这些都可能成为ANA(-)与抗SS-A(+)矛盾表现的原因。武氏[2]研究发现,ANA阴性者仍有部分可诊断为SLE。但使用Hep-2(人喉癌细胞)为底物IIFA法检查ANA后狼疮ANA阴性者小于2%[3]。ANA阴性狼疮SSA阳性比率较高。Reichlin证实所有当年的ANA阴性SLE血清，用ELISA重新测定抗SSA/SSB抗体时均为阳性[4]。用对流免疫电泳法能提高SSA/Ro检出率。当ANA阴性时,更换检查方法和不同实验室复查可能出现阳性,所以一次检查ANA阴性时不能完全排除本病,须结合临床和其他实验室检查资料综合分析。本例患者为老年雌激素水平下降，持续低蛋白血症和入院前使用大剂量激素是导致ANA检测阴性的可能原因[5，6]。

(3)诊断工具。SLE有多个分类标准。使用1997年ARA的分类标准诊断敏感性可达95%但特异性仅85%，分类标准不等同于诊断标准。故不能简单套用标准认为11条符合4条即确诊SLE。比如本例发热，肺部CT、盆腔MRI表现，必须认真排除肺结核和普通细菌感染以及盆腔肿瘤。反之，不能以不够4条分类标准简单排除SLE诊断，以免漏诊早期及不典型的病例。个别病人的诊断可以因情况特殊，允许医师根据其经验而作出狼疮可能的临床诊断。在诊疗活动中密切随访，多在半年至一年获得确诊。肾脏活检也是一个强有力诊断手段，2009年SLE国际协作组修订了ACR的SLE分类标准。在新标准中强调了肾脏活检的重要性[7]：有活检证实的狼疮肾炎，伴有ANA阳性或抗ds-DNA阳性则归类于SLE。狼疮性肾炎有自身的特异性表现[8]，免疫荧光出现满堂亮，电镜下微观结构广泛的上皮下、内皮下及系膜区电子致密物沉积。光镜下苏木素小体核碎裂纤维素样坏死白金耳透明血栓单独或联合存在。对于早期、不典型、复杂病例及时肾活检可提高确诊率，提高治疗水平。

综上，抓住SLE的两大特点：(1)多器官损害多系统受累；(2)血清多种自身抗体存在，不拘泥于年龄、性别，不简单套用ACR分类标准，注重病史资料和随访，有指征时及时肾活检，可以提高不典型病例诊断准确率，减少误诊漏诊。

[参考文献]

[1] 付绍玲，汪渔镇.系统性红斑狼疮与抗核抗体谱相关性分析[J].湖北民族学院学报(医学版)，2005，22(4)：64-65.

[2] 武永康,王兰兰,张瑞薇,等.两种抗体阳性对抗核抗体阴性的确证试验价值探讨[J].中华检验医学杂志,2003,26(4):237.

[3] Thomson KF, Murphy A,Goodfield MJ.Is it useful to test for antibodies to extractable nuclear antigens in the presence of a negative antinuclear antibody on Hep-2 cells[J].J Clin Pathol, 2001, 54:413.

[4] Reichlin M.ANA negative systemic lupus erythematosus sera revisited serologically[J].Lupus,2000,9:116-119.

[5] White NJ,Winearls CG,Ledingham JG.Systemic lupus erythematosus and nephritis: severe relapse with disappearance of antinuclear antibodies[J].Br Med J,1980,281:194.

[6] Barnett EV,North AF,Condemi JJ. Antinuclear factors in systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis[J].Ann Intern Med,1965,63:100-108.

[7] Michelle.Systemic Lupus International Collaborating Clinic (SLICC) ;SLICC Revision of the ACR Classification Criteria for SLE[J].Arthritis Rheum,2009,60，Suppl 10:895.

[8] 蒋明.风湿病学[ M].北京:科学技术出版社,1995:529.