药品防污染保安全之我见

郭维图

(东南医药生物工程技术研究所，福建泉州 362000 )

药品防污染保安全之我见

郭维图

(东南医药生物工程技术研究所，福建泉州 362000 )

防止差错、污染和交叉污染是实施GMP的核心，必须从生产过程的每个环节加以严格控制，它是保证医药产品质量的关键，如果设计者和生产管理者对此有个正确的认识，工程建设和生产管理无论是提高工程质量，还是提高产品的经济效益都可以达到事半功倍的效果。

无菌药品；GMP；污染；工程；生产；质量

Abstract:Protection of error, contamination and cross contamination is the key of GMP execution. Every procedure in production shall be strictly controlled, which are the key to ensure satis fi ed quality obtained in pharmaceutical products. If designers and managers have correct understanding to this essence, no matter in any aspects of engineering construction, engineering quality or economic pro fi t, good effects can be obtained with half effort.

Keywords:sterilized drug; GMP; contamination; engineering; production; quality

无菌药品生产包括原料药和制剂两个部分，前者为后者提供原料，所以，产品质量必须从源头抓起。

产品质量是环环相扣，任何一个环节发生问题，都有可能造成不可挽回的损失。所以，无论是工程方案的制定、工程设计的专业协调、建设工程的质量、生产过程控制及每个中间体直到成品的质量监控等等无一不是重要的。本文着重就生产过程控制和设备选择略谈一、二。

1 从源头上入手，严格控制无菌药品原料药质量

原料药是加工成药物制剂的主要原料，它有非无菌原料药和无菌原料药之分。原料药一般由化学合成、DNA重组技术、发酵、酶反应或从天然物质提取而成。为确保制剂产品的质量，原料药的精制、干燥、包装应符合GMP要求，无论其生产过程是简单或复杂，进入精制过滤、结晶和干燥等工序（尤其是成品工序），工艺要求严格，卫生要求明确。

无菌制剂药品按工序要求分可终端灭菌和不可终端灭菌，前者系指在制剂分装后再进行灭菌，例如：大容量注射剂、小容量注射剂、口服液等，后者则制剂分装后不可灭菌，此类如无菌注射粉针剂、软膏剂、滴眼剂等，不可终端灭菌产品的原料药，其成品灭菌和除菌要求更加严格，因为少了制剂过程的除菌灭菌两个环节。无菌药品的内在质量必须从原料药抓起，其成品的精、干、包的环境净化级别应与制剂的剂型同步，原料药成品工序有固态与液态之分，多数化学合成、微生物合成、中药提取物及生物制品等原料药呈固态，而部分原料药则呈液态，如直接供配制小容量注射剂的部分抗菌素，生物制品及中药提取物以供制部分口服液、外用的酊剂等，则按无菌要求对药液品进行生产管理，其药液需贮存于相应温度要求的条件下。

原料药的精制、干燥、粉碎和包装将直接影响制剂产品质量，所以，必须依照工艺操作规程、清洗卫生规程、质量标准及分析规程进行操作不可有任何疏忽。因此，简单提出几点建议。

1.1 无菌原料药成品精制

它包括精滤、结晶、分离和检测等过程。对成品的粗品而言，由于前段工序的生产过程有繁有简，一方面环境要求不高，生产过程所使用原料也非纯品，设备的材质、表面加工精度要求不高，管道输送系统要求也不十分严格，因而杂质、微生物污染难免。故成品粗品需再溶于溶剂中加热脱色、粗滤、预滤、精滤，滤液应检查其澄明度，开始收集的滤液必须返回重新过滤，确认无“漏炭”现象后方可连续过滤，滤液符合澄明度要求后方可进入重结晶出。在此必须严格溶剂是否符合无菌要求、使用的活性炭是否符合针剂碳标准、检查溶液三级过滤的过滤器介质是否满足过滤精度要求。无菌药过滤应选用0.22 μ、0.1 μ等规格。此外，对于滤膜材料不可滥用，膜分亲水、疏水和双性三类，亲水膜材为纤维素（再生纤维素、混合纤维素脂），尼龙和聚醚砜，此类适合于水及水溶液；疏水性膜材为四氟乙烯、聚碳酸酯、涂聚四氟乙烯的超细硼硅酸纤维和聚偏二氟乙烯，适用于有机溶液、酸碱、化学品溶液或气体等流体过滤；而双性膜材为聚砜，聚丙烯等适用于各类流体。对于0.1 μm、0.22 μm孔径膜，不论亲水或疏水膜均有除微粒、除菌功能，而0.45 μm、0.65 μm亲水膜可除粒子及减轻微生物负荷作为除菌前预处理；只有供作无菌原料药的过滤才需达到0.1 μm～0.22 μm的精滤要求。不论何种滤液均作为饱和或过饱和（宜保温）溶液供结晶或冷干、喷干等后续工序使用。

1.2 固液分离过滤

凡是经结晶的原料药都应经固液分离而获得固态物料，其分离方法通常采用压滤和离心过滤两种。产量小，过去常用板框式、重锤式压滤机，多数用离心式，尤其是上出料三足离心机。而这种传统方法，由于药物与滤布紧密接触，起料又多用铲匙，因而毛点、黑点、微生物超标是常有的，一般避免在无菌产品上应用。近年来，推出三足式提袋式卸料离心机，采用气压（或液压）弹簧控制上盖启闭，甩干的滤饼可由提袋吊出，袋的底部由拉练开闭，既可减轻劳动强度，又能降低人为污染。近年，森松、亚光等公司推出一种过滤、洗涤、干燥的联合机组，适合于含固量高形成滤饼厚的悬浮液的过滤、洗涤、干燥联合作业，俗称“三合一”，即在同一密闭窗口内，在加压与真空交替作用下连续全自动完成，特别适用于对无菌要求高的产品。

集结晶、过滤、洗涤、干燥为一体的装置其特点是可按操作要求对缸体进行定位，结晶（在此阶段按工艺要调整搅拌位置，设定控制的搅拌转速及方向达到生产循环所需的较好的混合位置）；压滤（在缸内加压或减压、控制其压力，并用搅拌压平滤饼）；清洗循环（加溶剂，使滤饼再次于浆化并进行搅拌，然后过滤分离，可反复数次直至洗净，此外还可利用缸内的万向清洗球对缸内清洗、灭菌）；真空干燥（设备的全部表面包括轴、搅拌桨叶均可通入热载体以增加加热面积，同样在结晶中可通入冷媒，以控制结晶温度，同时耙松滤饼加速蒸发，由于设备处于真空状态，其顶部有集粉器，真空冷凝器可回收溶媒）；鼓风干燥（在搅拌下，干燥热风从顶部注入，从底部排出）；卸料（产品达到干燥程度时，通过侧卸料阀自动卸料）；还可在线清洗灭菌等。

1.3 干燥

干燥是利用热能使湿物料中的湿分（水分或其他溶剂）气化除去，从而获得干燥药品的工艺操作。过去, 气流干燥最常用于口服和注射剂原料药的干燥形式, 气流干燥是利用热干燥气流借对流传热方式进行干燥的一种方法，从各种影响干燥速率因素分析，其效率决定于气流的温度、湿度和流速，这三者为互为促进和制约的关系。常用的气流干燥设备有箱式和隧道式的烘箱、喷雾干燥及负压沸腾干燥器等三大类。前后两类用于口服制剂原料药居多，而喷雾法既可用于无菌产品也可用于非无菌产品，它与负压沸腾器还可用于一步制粒干燥，直接为片剂、胶囊提供中间产品。一般热稳定的西药可在80℃～160℃中本着缩短周期的原则选择，热敏性西药或中药类可在50℃～60℃中确定，尽可能（挥发性药物成分除外）选用负压方式，以防止有效成分的分解破坏。由于箱式干燥易于染菌，在无菌产品生产中已不常用。在无菌原料药中使用较多的是喷雾干燥和真空冷冻干燥。它们无菌状态比较好，而且，有利于保护有效成分不被分解，对提高产品质量有益处。

1.3.1 喷雾干燥

此法系借助于热空气将高度分散的溶液、乳浊液、悬浮液干燥成粉状或颗粒状制品，可以省去进一步蒸发、结晶、过滤及粉碎等工序，因而更好地防止微粒污染与微生物污染。在干燥室内，饱和溶液（含水可达70%～80%以上）经雾化后，在与热空气接触过程中，水分迅速汽化而产品得以干燥。雾滴直径与雾化器类型及操作参数有关，当雾滴直径为10 μm时，每升料液液滴数可达1.91×1012，其总表面积可达600 m2，通常雾滴直径为几十 μm，每升料液经雾化后其表面积可达300 m2左右。

喷雾干燥的优点：干燥过程快（约3～30s），液滴温度较低，其表面温度不超过加热空气的湿球温度，物料停留时间短，适合于热敏性物料。对成品的质量可控制为细度、水分等，可直接由溶液获得粉末，粒度均匀、流动性好。

缺点：容积干燥强度小，故其干燥室体积大，能耗大、热量利用不经济，如1 kg水耗热1500 kcal（甚至更多），尤其当热空气温度（100℃～150℃）不高时，其废气中水汽饱和度不大时则需增热空气的消耗，常有产品粘壁发生。

1.3.2 冷冻干燥

冷冻干燥全名为真空冷冻干燥，简称冻干，又名升华干燥, 是将被干燥液体物料冷冻成固体, 在低温减压条件下利用冰的升华性能，使物料低温脱水而达到干燥目的的一种方法。冷冻干燥是一门综合性专业技术，属于边缘学科，涉及到物理学、化学、生物学等知识, 包括机械、制冷、真空、电工、电子、仪表等技术。

冻干技术原理及其特点：

冻干技术原理：冷冻干燥的机理就是将需干燥的物料在低温下先行冻结至其共熔点以下，使物料中的水分变成固态的冰，然后在适当的真空环境下，通过加热，使冰直接升华为水蒸气而除去，从而获得干燥的制品。

冻干技术优点：冻干是一种使物料在低温低压下脱水的干燥工艺，与其他干燥方法相比，具有药品不变质、易长期储存、药剂定量准确、脱水彻底、易复水再生、易进行无菌操作、利于热敏性药物保持活性、挥发成分损失少等优点；例如：生物技术产品、抗菌素及部分中药制剂产品。

缺点：设备要求高、投资大、干燥速率低、时间长、能耗高、产品成本高等缺点。

为降低产品的生产成本，应用的冷干法最好是原料药成品与相应制剂产品一体化，将成品的精制、除菌过滤与制剂分装相结合，减少中间环节既可以防止污染，还可以减少能源消耗，降低产品成本。

2 制剂的质量反映产品的技术水平，直接关系到后者的用药安全

制剂质量反映着国家的药学科学水平和医疗卫生水平。我们国家无菌药品的质量将随着新药典和新规范的颁布和实施提高到新的水平。以无菌中药注射剂为例：它可分为注射液、注射用无菌粉末或注射用浓溶液。其产品检测内容是：装量及装量差异、可见异物、不溶性微粒、有关物质检查（提取纯化后残留在注射剂可能含有并需要控制的物质。除另有规定外，一般应检查蛋白质、鞣酸、钾离子等）、无菌、热原或细菌内毒素。上述质量控制必须在生产过程中进行。正如GMP指出的：质量不是检测出来的而是生产出来的。所以，过程控制十分重要。过程控制包括环境选择设计与维护、设备设计选择、安装与验证、生产管理与操作、质量标准与检测等等。

注射剂生产八十年代末国内一些大型企业先后引进国外的先进设备，在技术改造中起了示范作用。这些技术先进的引进无疑大大促进我国医药行业以GMP为中心的技术改造，不仅提高医药产品质量，同时，也为制药机械行业产品的更新换代和技术进步提供借鉴。通过引进、消化、吸收,结合我们自己的国情，推出国产机型。目前，这些设备已经有国产产品，不仅为国家节省大量外汇，同时，出口到欧美及发展中国家，在国际市场上占有一席之地。由于国产机型的推出，不仅节省大量的建设资金，保证了工程质量，而且，使制剂技术和药品质量得到质的飞跃，过去，我国医药出口基本上是原料药，由于制剂技术的进步和产品质量的提高，制剂产品的出口量也显著增加，国际市场也在逐渐扩大。

目前，为无菌药物生产先进装备的企业在国内已有相当数量，其规模和技术已达到一定的水平。无菌药品无菌、细菌内毒素是质量控制指标的重要内容，控制这两个指标的关键是除菌和灭菌这两道工序，采用过滤方法是除去溶液中机械微粒和细菌的重要手段，一般采用逐级提高过滤精度的方式以达到上述目的，其精度由粗滤—深层过滤—精滤—除菌过滤—终端除菌过滤，通常终端除菌过滤选用0.1或0.2 μm得到微孔滤膜作为滤材，在使用前必须做气泡点试验，确定合格以后方可使用。这尤其对不可终端灭菌的产品十分重要。对于可灭菌产品，一般选用蒸汽湿热灭菌方式，对小容量注射剂通常采用灭菌试漏压力真空灭菌柜，而大容量注射剂则选用水浴式灭菌柜或回转式灭菌柜，尤其后者有利于热穿透更均匀。蒸汽灭菌柜选择时要注意热分布和热穿透十分均匀，考察的重要指标有：温度、压力、时间和F0值，宜选用带自动控制和自动记录等控制系统的灭菌柜。

3 无菌药品的无菌指标检查

3.1 无菌检查的环境要求和验证

无菌检查法系用于检查药典要求的药品、医疗器具、原料、辅料及其他品种是否无菌的一种方法，无菌检查应在环境洁净度10000级下的局部洁净度100级的单向流空气区域内或隔离系统中进行，其全部过程必须严格遵守无菌操作，防止微生物污染。单向流空气区、工作台面及环境应定期按“医药工业洁净室（区）悬浮粒子、浮游菌和沉降菌的测试方法”的现行国家标准进行洁净度验证。隔离系统按相关的要求进行验证，其内部环境的洁净度须符合无菌检查的要求。无菌检查法中包括培养基、稀释液、冲洗液的制备方法，方法验证试验、供试品的无菌检查等按2005版中国药典二部附录Ⅺ H、中药注射剂则按2005版中国药典一部附录Ⅰ U的要求进行。

3.2 热原检查法

将一定量的供试品，静脉注入家兔体内，在规定时间内，观察家兔体温升高的情况，以判断供试品中所含热原的限度是否符合规定。（详细见2005版中国药典二部附录Ⅺ D）

3.3 细菌内毒素检查法

本法系利用鲎试剂来检查或量化由革兰阴性菌产生的细菌内毒素，以判断供试品中细菌内毒素的限量是否符合规定的一种方法。

细菌内毒素检查包括两种方法，即凝胶法和光度测定法，后者包括中浊度法和显色基质法。供试品检测时，可使用其中任何一种方法进行试验。当测定结果有争议时，除另有规定外，以凝胶法结果为准。细菌内毒素的量用内毒素单位( EU )表示。（详细见2005版中国药典二部附录Ⅺ E）。

4 完善管理软件建设，做到有章可循、照章操作和有据可查

按新版“GMP”规定：企业必须建立涵盖药品生产质量管理规范（GMP）和质量控制（QC）的全面的质量保证（QA）系统，应以完整的文件形式明确规定质量保证系统，并监控其有效性。因此，必须有一套完整的生产和质量管理制度，而制度是靠人来制定、管理和执行，过去，我在为某些企业编管理软件和进行技术培训时发现，有些人将此作为认证时的上船板，而不是将它作为管理的手段。因此，认证检查时表面很正规，认证检查以后所有的规章制度形同虚设。管理骨干象走马灯地更换，新上任不仅对制度不熟悉，即使生产技术也了解不多，如何能起管理与监督的职能呢？所有，我认为，医药行业不比一般行业，它生产的产品系着人民的健康和安危，不但需要有一定医药知识和技能，而且应有对人民负责的责任心，必须保证人员的稳定性，否则，必然给产品质量带来十分不利的影响，甚至产生危险的后果。

GMP是药品生产质量全面管理控制的准则，它的内容可概括为硬件和软件。硬件指人员、厂房与设备、设施；软件则指组织、制度、工艺、操作卫生标准、记录、档案、教育培训等管理规定。

人员：按照新“规范”第十九条规定“企业应建立、保持良好的质量保证系统，配备足够数量并具有适当资质（含学历、培训和实践经验）的人员从事管理和各项操作，应明文规定每个部门和每个岗位的职责。所有人员应明确并理解自己的职责，熟悉与其职责相关的GMP基本要求，并接受必要的培训，包括上岗前培训和继续培训。”科学技术确实很重要，但人是在生产过程中起主导作用的要素，人的因素影响更直接、更持久、更长远。人是生产要素，产品质量取决于管理者和全体人员的共同努力。人员包括决策者、管理者和操作者，人员素质是贯彻GMP的立脚点，人员素质包括：思想道德素质、业务素质、技术素质、心理素质和身体素质等。制度是人制定并且由人来执行，执行结果需要靠人去监督检查。要有好的产品，必须有好的管理。

硬件：前面已经对环境、厂房、设备、设施作了全面的阐述，在此不再赘述。

软件：建立管理所需要的规章制度这是管理者的依据，如：各类工艺规程、操作法；此类包括：工艺、卫生、分析、设备及公用系统维修保养等的规程与操作法。各部门、各岗位职责范围、人员的责任等以及各类手动或自动操作记录。总之，管理不能靠人治，必须靠法治。规章制度不是摆设的“化妆品”让人看，而是企业管理的利器，是检查的标准，是管理的手段。质量是生产出来的，而生产管理是关键。质量管理者需要排除一切干扰，履行国家赋予的权利，尽自己检测和监督的职责。只有决策者决心、管理者精心、操作者细心、经营者才可安心、患者用药才可放心。

药品是用来治疗疾病保护人民健康的特殊商品，质量关系到国家民族兴衰、患者健康的安危，所以，医药工作者肩负着国家人民的重托，责任重大使命光荣，只要不同岗位的医药工作者尽心尽责做好自己的本职工作，就能让老百姓用上优质的放心药，也就可以让中国药品在国际市场上占有更大的份额，为人类的健康事业做出更大的贡献。

Opinions on Protection of Contamination and Safety for Drugs

Guo Weitu
( Southeast Research Institute of Pharmaceutical Biological Engineering Technology Quanzhou, 362000)

TQ460. 8+2

A

1008-455X(2010)-05-0006-04

2010-07-08

郭维图（1937-）男，教授级高工，主要从事医药工程工艺设计、研究工作。

Tel：13067138010 E-mail：guo. weitu@163. com