“哮喘”样症状为主要表现的复发性多软骨炎(附2例报告)

李 群,许启霞,刘 超,王恩举

复发性多软骨炎(relapsing polychond ritis,RP)是一种少见的自身免疫性疾病,又称萎缩性多软骨炎、系统性软骨软化症或 von Meyenberg病。临床特点是软骨组织如外耳、鼻、关节、喉和气管等间歇发生病变,最终导致局部软骨营养不良、溶解和萎缩,严重时可累及非软骨组织如肾脏、血管等,该病临床表现多样,首发症状不同,诊断有一定的困难[1]。本文对 2例以哮喘为主要表现的 RP患者的临床资料进行分析,结合复习相关文献,予以报告,旨在提高对本病的认识。

1 病例介绍

例 1 患者女性,38岁。于 2007年1月 15日上呼吸道感染后出现持续咳嗽,伴有憋气及胸痛,当时痰量较少,体温正常。于当地医院查胸片无异常,抗感染治疗效果不佳。同年5月出现咽痛及声嘶,活动耐量稍有下降,可以胜任正常生活及工作,夜间侧卧入睡或高枕卧位。咳嗽较前重,以晨起为著,午后减轻。到我医院门诊就诊,查体发现双肺哮鸣音,肺功能检查提示“混合性通气功能障碍,最大通气量严重减低”,动脉血气分析正常,胸部 CT正常,诊断为“支气管哮喘”,给予舒利迭及沙丁胺醇雾化后症状稍减轻。7月患者自觉深吸气困难,再次来我院就诊,查体所见出现双耳红肿疼痛,耳后淋巴结肿大,触痛,体温升高,每日晨起体温正常,下午体温最高 38.5℃,2008年 3月患者再次出现咳嗽,咳白色粘痰,量多,伴有胸痛,双耳再次红肿疼痛,胸部 CT提示气管狭窄,支气管镜检查因患者呼吸困难明显,未成功。耳鼻喉科考虑“外耳软骨炎”收住院,予以地塞米松 10mg/d,逐渐减量至 2mg/d,共治疗 10 d,双耳肿痛缓解,咳嗽减轻。停药后上述症状复发,遂于 2008年 4月转入我院呼吸科诊断为“支气管哮喘”,严格遵循指南予以正规治疗,症状无明显改善。患者自发病以来左耳听力下降,双侧膝关节活动后疼痛。无口干眼干、无眩晕,无明显脱发及口腔溃疡。精神胃纳良好,夜间高枕卧位入睡,大小便无异常,体重下降约 10 kg。为进一步治疗于同年 5月转入北京协和医院,门诊以“咳嗽、声嘶、哮喘、双耳肿痛待查”收入院,辅助检查：心彩超提示心脏结构及功能未见异常;肺功能提示混合性通气功能障碍,弥散功能正常。纤支镜检查因患者不能配合,未能成功完成。胸部CT检查行三维重建提示“自环状骨以下,全程气管及两侧主支气管明显狭窄,管壁增粗伴钙化,双肺气肿”。临床考虑“多发性软骨炎可能”,行左侧外耳软骨活检,病理提示皮肤、皮下组织及软骨周见中性粒细胞浸润,部分软骨炎症,病变符合复发性多软骨炎,随即诊断为复发性多软骨炎。予以环磷酰胺 100 mg/d及强的松 50mg/d渐减量 20mg/d,维持治疗至今。目前治疗效果：患者病情稳定无复发。

例2 患者女性,31岁。于2002年无明显诱因下出现气喘,无咳嗽、咳痰,无发热、胸痛,持续约 30min后自行缓解,未予重视。后上述症状反复发作,于夜间为著,坐起后 15～30 min可缓解。每于受凉,感冒,冷空气刺激后气喘明显,患者自身偶能闻及“鸡鸣音”,未予正规治疗。2007年6月,患者再次出现气喘,伴有阵发性咳嗽,有少量白痰,无发热、胸痛。在当地医院摄片示：左下肺纹理增粗,给予抗炎治疗 3 d,无明显缓解,来我院,门诊以“支气管哮喘急性发作”收入院。患者既往有“过敏性鼻炎”病史 8年,时有鼻塞流涕,发病无明显诱因及规律性,可自行缓解或使用抗生素并口服强的松缓解。6个月前,患者外鼻疼痛,鼻塞流涕症状加重伴发热,使用抗生素、激素后缓解并出现外鼻塌陷。入院后查体：生命体征稳定,外鼻塌陷,质软,双肺可闻及哮鸣音,余无阳性体征。辅助检查：ESR：40mm/h,肺功能试验提示阻塞性通气障碍,血气分析PaO2=75mmHg,PaCO2=37mmHg,SaO2=93mmHg,pH=7.44,SB=25mmol/L,AB=22mmol/L,BE=-1.9 mmol/L,HCO-3=24mmol/L,诊断：支气管哮喘;过敏性鼻炎。予以抗生素、甲强龙静脉使用,丙卡特罗平喘,后改用强的松 20 mg,口服,1次/d,气喘有所缓解。同年 7月患者至北京朝阳医院呼吸科就诊,行支气管镜检查镜下见气管支气管腔狭窄,黏膜炎性改变、气管软骨环消失等征象。考虑可能为“软骨炎”,行外鼻软骨活检,病理诊断：鼻腔黏膜慢性炎,鼻中隔软骨玻璃变,病变符合复发性多软骨炎。临床确诊为复发性多软骨炎。立即予以泼尼松 30mg,口服,1次/d,三月后,渐减至 10mg,口服,1次/d,维持治疗,随访半年,无复发,后失访。

2 讨论

RP是一种反复发作、慢性进行性、累及多系统的非感染性炎症,病程长短不一,主要累及全身多处软骨,是一种罕见的炎性疾病,病程多呈进展性,本病于 1923年由 JakschWartenhorst首次描述并命名为“多软骨病”,1960年 Person正式将此类疾病命名为 RP,1976年 McAdam等报道了 23例患者结合复习以往的文献,提出此病的诊断标准：(1)双耳复发性软骨炎;(2)非侵蚀性多关节炎;(3)鼻软骨炎;(4)眼炎症;(5)喉和/或气管软骨炎;(6)耳蜗和/或前庭受损。满足上述标准的 3条或 3条以上者诊断 RP。软骨炎病理改变包括：初期的非特异性急性炎症性改变,软骨膜和软骨内可见急性和慢性炎性细胞浸润;中期的溶解破坏改变,软骨基质坏死、溶解、液化及软骨膜炎;晚期表现为萎缩性改变,残余的坏死软骨渐消失、肉芽机化、结缔组织皱缩,以致组织器官萎陷变形。1979年Damiani和Levine在不增加假阳性率的基础上改良了 McAdam标准以期能早期发现 RP,改良的诊断标准为：(1)上述临床标准的 3条;(2)1条临床表现,并经病理证实;(3)临床标准 2条,激素或氨苯砜治疗有效者。RP患者呼吸道受累定义为：(1)符合 McAdom标准;(2)在本病发病或病程中出现呼吸道症状;(3)无吸烟史;(4)除外呼吸道感染、慢性阻塞性肺病、支气管哮喘、淀粉样变、Wegener肉芽肿、支气管内膜结核等疾病。

RP临床表现复杂多样,病程早期表现与急性炎症相似,表现为受累部位的红、肿、痛,晚期则遗留不同程度的畸形和功能障碍。常见受损部位有耳、鼻、喉、气道、关节软骨和眼球,各部位可同时或先后发生,受累比例各家报道不一,典型的耳、鼻软骨受累的RP患者容易被识别,但其他部位受累时仍常被误诊[2]。本文第 1例患者临床表现以哮喘为主,具有双耳复发性软骨炎、非侵蚀性多关节炎、气管软骨炎、听力受损 4条临床诊断标准,后经耳软骨病理确诊为复发性多软骨炎;本文第 2例患者临床表现同样以哮喘为主,经常出现流涕鼻塞症状,外鼻软骨塌陷,变软,曾先后在多家医院诊断为“支气管哮喘、过敏性鼻炎”,后行纤支镜检查发现气管支气管弥漫性狭窄,气管软骨环消失,才考虑可能不是“支气管哮喘”,后经鼻软骨活检经病理证实为复发性多软骨炎。本文所报道的 2例 RP患者均以“哮喘”样症状为主要临床表现,误诊时限长,多次误诊误治,延误病情。因此对非幼年发病的哮喘患者、尤其是正规治疗无效者,要注意排除复发性多软骨炎。

RP确切的病因及发病机制尚未明确,目前得到广泛认可的观点将其视为一种自身免疫性疾病,多数人认为与自身免疫反应及局部蛋白酶作用有关。现己证明 RP患者有抗软骨抗体及抗II型胶原抗体存在[3],且滴度与疾病活动性相关f270患者的抗II型胶原抗体不同于类风湿关节炎抗体,它以天然II型胶原抗体滴度为高,而类风湿关节炎则以变性的胶原抗体为主。有报道一种称为 Matrilin-1的抗原可能参与了RP的发病机制,Matrilin-1为一种软骨基质蛋白,为成人气管、耳、鼻软骨所特有,RP患者针对Matrilin-1抗原产生抗体导致自身免疫病理反应。当结缔组织的软骨基质发生破坏时,产生大量蛋白酶及氧化代谢产物,同时多形核中性粒细胞浸润可导致软骨破坏。由于病变部位可检测到对软骨蛋白糖原的细胞免疫反应,可见免疫球蛋白、补体及免疫复合物沉积,血清中存在 II、Ⅺ、Ⅸ型胶原抗体,且 RP发病与 HLA-DR 4呈相关关系,所以推测在遗传因素作用下,机体对 II型胶原的免疫反应导致了软骨及结缔组织的炎症。至于 RP是先发生免疫性损伤,以后导致酶体破坏,还是先有酶体损伤,使特定抗原暴露才启动免疫反应,尚不清楚[1,4]。

RP的治疗[5]目前仍然以药物治疗为主,以皮质类固醇激素应用最多,它可以缓解软骨炎症,减少急性发作的次数及严重程度,大多数患者需长期使用。在对皮质类固醇激素治疗无效或无法耐受者,特别有眼部、肺、心血管系统受累或有系统性血管炎时常需加用免疫抑制剂。氨苯砜为RP的有效措施之一,其作用机制为：抑制补体的激活和淋巴细胞转化,也能抑制溶菌酶参与的软骨退行性变。氨苯砜无效时,免疫抑制剂环磷酰胺联用激素,可有效控制或缓解症状,减少激素的用量和保持病情稳定大有益。本文 2例均予糖皮质激素治疗,前例同时辅以环磷酰胺治疗,有效控制症状。当患者病情严重导致气管软骨塌陷,病情危重引起窒息的患者需紧急气管切开[6],病情稳定后行手术扩张术[7]或安置气管内支架,如自体骨、硅橡胶、金属合金支架,但易发生一系列并发症：支架易位导致窒息、支架腐蚀穿透支气管壁至无名动脉致大出血猝死、气道黏膜受到刺激导致肉芽组织形成、支架上臂穿透声带导致吸入性肺炎、支架使纤毛清除分泌物能力下降导致继发肺部感染,故在己报道的用气道内支架治疗即合并严重气道狭窄病例中,长期存活比例很小。呼吸道气管软骨塌陷的RP患者死亡高[8],因此早期的诊断并给予较早的干预治疗至关重要。通过分析上述 2例以“哮喘”样症状为主要临床表现的复发性多软骨炎患者诊治的经过,希望日后临床医生遇到此类患者时要提高警惕,认识到经过正规治疗的“哮喘”,如果临床症状缓解不明显,患者同时有外鼻、外耳软化或关节炎等,要考虑可能为 RP,应及早行用超声内镜检查气管、支气管软骨情况,进行肺功能流速容量曲线的检查,有条件的行支气管镜和CT气道三维重建检查,结合软骨组织活检病理,避免漏诊和误诊 RP,及时给予干预治疗。

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