糖尿病肾病的发病机制及治疗进展

李阳

糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病(diabetesmellitus，DM)最主要的微血管并发症，也是导致慢性肾衰竭的主要原因之一。DM病程10年以上者约50%并发DN，每年新增终末期肾病中，DN所占比例逐年升高[1]。中华医学会糖尿病学分会于2001年组织的全国各省市自治区近10年的24496例住院DM患者并发症情况的调查报告表明，我国住院DM患者中并发肾脏病变者占33.6%[2]。随着社会经济的发展，DM的患病率将不断增加，随之而来DN的发生率也将不断升高，对DN的防治已经成为当前糖尿病和肾病学者们共同面临的重要课题。

1 DN的发病机制

1.1 糖代谢异常

1.1.1 多元醇代谢通路的激活 多元醇通路又称山梨醇通路，由醛糖还原酶(AR)及山梨醇脱氢酶(SDH)共同构成。在糖尿病高糖条件下，继发性的细胞内高葡萄糖可以激活关键酶AR，导致葡萄糖大量转换为山梨醇，山梨醇极性很强，不能自由透过细胞膜，于是在细胞内大量蓄积造成高渗状态。大量细胞外液渗入，使细胞水肿致细胞结构破坏。山梨醇蓄积形成渗透梯度以及D2葡萄糖竞争性与肌醇载体结合，细胞内肌醇池耗竭，影响磷脂酰肌醇的合成，使细胞膜Na+-K+-ATP酶活性降低。这种改变可能直接影响肾小球及肾小管细胞的功能。

1.1.2 蛋白激酶C 在高血糖状态下可引起二酯酰甘油(DAG)合成增加，导致细胞内DAG含量升高，进而激活蛋白激酶C(PKC)。PKC的活化继而激活细胞内一些转录因子C-fos、C-jun，启动和增强细胞外基质mRNA的转录水平，使细胞外基质(ECM)的合成增加[1]。PKC的活化还可以抑制一氧化氮(NO)合成酶的活性，导致NO生成降低，进而抑制由NO介导的环磷酸鸟苷(cGMP)合成，引起血管收缩功能的改变。此外，PKC能够调节血小板的黏附、聚集与分泌功能，刺激血管内皮细胞Von Willebrand因子的生成，增加血浆或组织中纤溶酶原活化物抑制(PAI-1)的含量和活性，从而促进了糖尿病血管病变的高凝、低纤溶和高血液黏度的形成。

1.1.3 糖基化终末产物(AGEs) 近年的研究证明蛋白质、脂质以及DNA等与还原糖之间形成的非酶促糖基化终末产物参与糖尿病肾病的发生。肾小球系膜细胞上有AGEs受体，AGEs与系膜细胞上特异性受体结合后，能增加系膜细胞对细胞因子的释放和ECM的产生，进而导肾小球肥大和肾小球硬化的发生[2]。AGEs还能与一些胶原蛋白发生交联，使蛋白质在组织中的沉积增加，ECM成分经非酶糖化后具有抗基质降解酶的能力，在体内降解缓慢。表现为DN患者系膜基质堆积、肾小球和肾小管基底膜的增厚，选择性通透能力的丧失和蛋白尿的发生。此外，AGEs与血管内皮细胞上AGEs受体结合后使血管壁通透性增加，减少内皮细胞表面抗凝酶的表达，增加前凝血因子的活性，加速糖尿病血管病的形成。AGEs还能通过灭活NO，影响肾脏血流动力学。

1.1.4 葡萄糖转运蛋白 细胞对葡萄糖的摄入需借助细胞膜上的葡萄糖转运体来完成。葡萄糖转运蛋白(GLUT)是调控细胞内糖摄入及糖代谢的第一道关卡，在介导糖尿病组织损伤中起重要作用。GLUT-1是肾小球系膜细胞上的主要葡萄糖转运体。有研究发现，葡萄糖可以在没有胰岛素的情况下经GLUT-1进入细胞。系膜细胞内葡萄糖摄入的多寡是由GLUT-1介导的，其本身功能状态是决定细胞内糖代谢的一个关键阀门，在血糖水平控制后已经启动的GLUT-1功能亢进状态如持续存在，也能导致细胞内葡萄糖的堆积及相应的病理改变。

1.2 血流动力学改变 糖尿病对肾脏血流动力学的影响包括两个方面:一是全身高血压的影响；另一方面是肾内血流动力学的改变。肾内血流动力学的改变直接参与了DN的发生，其中肾小球高滤过高灌注起关键作用。肾小球高滤过对肾小球三种固有细胞的功能均会造成不同程度的影响。肾小球高滤过使肾小球毛细血管切流压增加，血管内皮细胞形态和功能随之发生一系列变化。包括细胞内pH的变化，内皮细胞释放和合成血管活性因子的异常以及血管反应性的改变[3]。肾小球内高滤过状态同样会导致肾小球系膜细胞和内皮细胞的损伤。肾小球内高压力使肾小球毛细血管处在一种扩张状态，进而对系膜区也造成一种牵张力。系膜细胞和上皮细胞在这种牵张力的作用下ECM合成增加，表现为系膜区增宽和肾小球基底膜增厚。肾小球高压力、高滤过还能驱使血浆中一些大分子物质通过毛细血管壁并滞留在局部。血浆大分子物质在肾小球系膜区以及毛细血管壁的滞留进一步加重了系膜区增宽和肾小球基底膜增厚的程度。此外，血中大分子物质在系膜区的沉积还将刺激系膜细胞增殖，并使ECM的产生增加。

1.3 细胞因子的作用 细胞因子在DN发病中的作用涉及到肾小球血流动力学改变、ECM代谢、细胞增殖和细胞肥大等诸多方面。根据不同细胞因子各自作用的特点可将其大致归纳为参与肾小球血流动力学改变的细胞因子、胰岛素样生长因子(IGF-1)和血小板来源生长因(PDGF)。参与细胞肥大:转化生长因子(TGF)-β、(IGF)-1；参与细胞增殖:PDGF、血小板生长因子(FGF)；影响胰岛素信号传递:TNF-α、IGF-1；参与细胞凋亡:TNF-α、TGF-β1。其中以TGF-β1为核心因子，TGF-β1在DN发病中的作用可以概括为:促使肾脏细胞发生细胞肥大、增加系膜细ECM的产生、并通过增加基质降解酶抑制物活性，抑制基质降解酶合成而减少ECM的降解酶抑制物活性，抑制基质降解酶合成而减少ECM的降解。

1.4 高同型半胱氨酸血症 同型半胱氨酸(Hcy)，又称高半胱氨酸，是一种含硫氨基酸，是蛋氨酸循环中S2腺苷Hcy水解反应后的产物，同时，又是胱硫醚β合成酶合成胱硫醚的底物。在蛋氨酸代谢通路中处于非常重要的地位。它将含硫氨基酸、还原型氨基酸、维生素B6、B12等代谢相互联系起来，细胞内形成的Hcy有3种代谢途径:①再甲基化途径；②转硫化途径；③直接释放到细胞外液。Hcy对微血管损伤的机制尚未明确，推测可能是异常增高的Hcy进入血液循环后，通过细胞内外的浓度梯度和载体被动的或主动的转运到细胞内，产生许多具有毒性作用的反应氧系列，如过氧化氢、超氧化物阴离子、羟自由基等，使微血管内皮细胞的自由基清除系统的水平下降，产生大量自由基，启动膜脂质过氧化反应，破坏细胞膜的完整性，导致微血管内皮细胞损伤和功能减退；另外，高Hcy还可以诱导微血管平滑肌细胞增殖，激活凝血因子，促进血小板黏附和聚集，加速微血管硬化和血栓形成。血浆Hcy水平增高可能通过以上这些环节使糖尿病患者肾小球微血管内皮损伤、血栓形成、微循环障碍、组织缺氧导致微血管病变的发生发展，从而引起和促进DN。

2 DN的治疗进展

在DN的治疗研究中，针对DN发病机制各个主要环节所做过的干预实验，如醛糖还原酶抑制剂、蛋白激酶C受体阻滞剂、针对导致DN发病的细胞因子阻滞剂等，虽然大多在动物实验中取得理想的效果，但在人类DN的验证中或结果不满意或副作用过大，大多未能实际应用[3]。因此在实际的临床DN治疗仍主要包括以下几个方面。

2.1 控制血糖 糖尿病早期表现为肾小球滤过率增高及肾脏增大，当血糖得到及时有效的控制时，这种改变可以恢复，此外控制高血糖可减少糖基化终末产物生成，减少糖基化终末产物对肾脏损害[4]英国糖尿病前瞻性研究显示，强化治疗控制血糖可以明显减少糖尿病患者发生微量白蛋白尿和临床DN的危险[5]。最近研究显示，血糖控制与严格的血压控制一样能改善DN进程，提高患者生存率。血糖控制的标准目前推荐是:空腹血糖＜610mmol/L，餐后2h血糖＜810mmol/L，糖化血红蛋白＜612%。但过于严格的血糖控制将增加低血糖的发生危险，尤其是老年和肾功能严重受损患者，因此糖化血红蛋白控制在＜710%即可。对于降糖药物的选择，并发有DN的糖尿病患者，胰岛素应尽早使用，可以有效控制血糖且无肝肾损害，在肾功能不全时，宜选用短效胰岛素，以防止胰岛素在体内潴积发生低血糖。其他口服降糖药物:α糖苷酶抑制剂，噻唑烷二酮类相对安全。促胰岛素分泌剂除格列喹酮和瑞格列奈外，其他药物应尽量避免使用。由于双胍类药物以原形由肾脏排出，在体内潴留可引起致死率高的乳酸性酸中毒，因此肾损害达临床DN以上者不宜使用。近来对噻唑烷二酮类的研究显示，其除了有降糖作用外，还可降低早期DN患者尿白蛋白排泄率，减慢DN进程，其机制可能是:噻唑烷二酮类减少糖尿病患者肾系膜区基质扩张，噻唑烷二酮类激活系膜细胞的过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)或过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARα)发挥局部的基因调控作用，同时噻唑烷二酮类还能降低动物的三酰甘油和游离脂肪酸，从而达到保护肾脏的作用[6]。

2.2 控制血压 大量的研究显示，控制糖尿病患者的高血压状态，可明显减少DN的发生和发展、减少终末期肾病的发生[5]。血压控制的目标:成年人控制在＜130/80mmHg(1mmHg=01133kPa)，对于尿蛋白定量＞110g/d的严重DN，血压应控制在＜125/75mmHg。对于降压药物的选择，大量循证医学已证明，血管紧张素转换酶抑制(angio-tensin-converting-enzyme inhibition，ACEI)和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(angiotensinⅡreceptor blocker，ARB)通过调节蛋白激酶C、肾素-血管紧张素系统活性减少DN尿蛋白的排出，减慢肾病进展速度。其主要通过以下途径:①血压依赖性血流动力学效应，降低系统高血压而间接降低肾小球内“三高”(高血压、高灌注、高通透)；②非血压依赖性血流动力学效应，扩张出球小动脉强于扩张入球小动脉而直接降低肾小球内“三高”；③非血流动力学效应，改善肾小球滤过膜的通透性及减少细胞外基质蓄积，从而有效减少尿蛋白及保护肾脏功能，达到保护DN作用[7]。美国肾脏病协会2004年年会报道，对伴有大量蛋白尿的DN联合应用ACEI和ARB疗法，结果证实，两药合用较双倍剂量单药能显著降低尿蛋白水平和尿TGF-β水平，两药联合使用可以降低致纤维化生长因子的水平。除了合并有高血压的DN患者应首选ACEI和ARB治疗外，血压正常的DN患者，在排除有ACEI和ARB使用的禁忌证后，这两类药物应作为DN预防和延缓发展的常规治疗，ACEI有可能使血清肌酐升高，而目前认为ARB不引起血清肌酐升高，但使用ACEI和ARB时应监测肾功能，如果血清肌酐升高35%以上应停用。如果ACEI和ARB仍没能理想的血压控制，应联合使用钙离子阻抗剂、β受体阻滞剂和α受体阻滞剂。

2.3 低蛋白钦食 高蛋白饮食使体内含氮产物增加，增加肾小球滤过率，加重肾脏损害。对已发展致DN患者ADA建议:早期DN的患者蛋白摄入为0.8～1.0g/(kg·d)，进入临床DN为0.8 g/(kg·d)，肾小球滤过率下降者蛋白质的量为0.6g/(kg·d)，蛋白质占总热量不超过10%，并以优质动物蛋白为主，并可适当补充α酮酸制剂。限制蛋白质后有可能引起营养不良，应增加热卡建议125.5～146kJ/(kg·d) 。

2.4 调整异常的脂代谢 糖尿病患者，尤其是2型糖尿病患者常伴有脂代谢异常。高血脂除引起动脉硬化外，还可直接损伤肾，低密度脂蛋白尤其是氧化低密度脂蛋白具有化学趋化作用，它被巨噬细胞摄取后可刺激其产生生长因子及细胞因子，可促进肾细胞间质纤维化改变。同时，氧化低密度脂蛋白还能增加氧自由基的产生，促进肾小球内过氧化物阴离子的生成，加快DN的进展[8]。血脂控制的目标为:总胆固醇＜4.5mmol/L，低密度脂蛋白＜2.5mmol/L，高密度脂蛋白＞1.1mmol/L，三酰甘油＜1.5mmol/L。以血清胆固醇升高为主首选他汀类调脂药。以血清胆固醇升高为主首选他汀类调脂药，以三酰甘油升高为主宜选贝特类。他汀类调脂药除有调脂作用外，还可抑制单核细胞趋化因子基因的表达、减少纤维化因子的产生，从而延缓DN进程[9]。

2.5 终末期肾病的治疗 据统计1型糖尿病从诊断到临床DN平均约19年，持续蛋白尿到死亡平均6年，总病程25年左右，2型糖尿病有时诊断时已发展至Ⅳ期或Ⅴ期DN。此外，V期DN常并发有心、肺功能的受损，因此，Ⅴ期DN的治疗除了更加严格的血压控制和低蛋白摄入外，透析是延长寿命改善生活质量的重要手段，并倾向于早期透析。当肾小球滤过率降至15ml/min时应开始选择腹膜或血液透析治疗。DN肾衰竭患者经透析5年的存活率可达28%左右。肾移植也是肾病Ⅴ期治疗的重要手段之一。

2.6 生活方式的改变 包括限制蛋白质的摄入量，禁止吸烟和加强体育锻炼。吸烟不仅是心血管疾病发展的危险因素之一，而且是DN的危险因素。2001年的糖尿病慢性并发症调查显示，吸烟较空腹血糖、舒张压、三酰甘油水平对DN损害更大。禁烟可以减少DN进展的危险性达30%[10]。运动不仅可以减少体内脂肪的含量，还可以增加胰岛素的敏感性。

[1]Ceriello A.New insights on oxidative stress and diabetic complications may lead to"causal"antioxidant therapy[J].Diabetes Care,2003,26(5):1589-1596.

[2]Body-White J,Williams JC.Effect of cross-linking on matrixperme ability:a model for AGE2 modified basementmembranes[J].Kidney Int,1996,46(3):348-353.

[3]Karamanos B,Porta M,Songini M,et al.Different risk factors of microangiopathy in patients with type 1 diabetes mellitus of shorter long duration:the Eurodiab IDDM Comp lications Study[J].Diabetologia,2000,43(3):348-355.

[4]Barroso LC,Herrera ND,Hueros JC,et al.Incidence of cardiovascular disease and validity of equations of coronary risk in diabeticpatients with metabolic syndrome[J].Med Clin(Barc),2007,128(14):529-535.

[5]No authors listed.Efficacy of atenolol and captopril in reducing risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes:UKPDS 391UK Prospective Diabetes Study Group[J],BMJ,1998,317(7160):713-720.

[6]Dai C,Stolz DB,Bastacky SI,et al.Essential role of integrinlinkedkinase in podocyte biology:bridging the lntegrin and slit diaphragm signaling[J].J Am Soc Nephrol,2006,17(8):2164-2175.

[7]Kim SI,Kwak JH,Zachariah M,et al.TGF2-activated kinase 1 andTAK 1-binding protein 1 cooperate to mediate TGF212 inducedMKK32p38 MAPK activation and stimulation of type I collagen[J].AmJ Physiol Renal Physiol,2007,292(5):1471-1478.

[8]Huang CC,J inn YG,Shyi JS,et al.Insulin and heparin suppress peroxide production in diabetic ratglomeruli stimulated with low-density Lipoprotein[J].Kidney Int,2001,59(1):124-130.

[9]Park YS,Gudarro C,Kim Y,et al.Lovastin reduces glomerular macrophage influx and expression of monocyte chemoattractant protein21 mRNA in nephritic rats[J].Am J Kidney Dis,1998,31(1):190-197.

[10]Ritz E,Ogata H,Orth SR.Smoking:a factor promoting onset and progression of diabetic nephropathy[J].Diabetes Metab,2000,26(14):54-63.